Le Norplant et le Jadelle

Lévonorgestrel (LNG) est un d(-)-13_-ethyl-17_-ethinyl-17_-hydroxygon-4-ene-3-one. Il existe deux types d'implants libérant le LNG qui ont été disponibles dans le commerce dans un certain nombre de pays: le Norplant, qui se compose de six capsules, et le Jadelle, qui se compose de deux bâtonnets.

Un autre système à deux bâtonnets comparable à le Jadelle, connu sous le nom Norplant-2, n'a pas été commercialisé.

Les produits génériques conçus pour imiter la performance du Norplant et de Jadelle, connus sous le nom Sino-implant, sont fabriqués en République populaire de Chine. (13)

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Chaque capsule du Norplant est constituée d'une pièce de tube en caoutchouc de silicone souple de 34 mm de long et de 2,4 mm de diamètre et est scellé aux deux extrémités avec un adhésif de silicone de qualité médicale. Chaque capsule contient 36 mg de microcristaux serrés de LNG, la charge totale de la drogue est de 216 mg. Chaque capsule contient 36 mg de LNG microcristal avec une charge totale de 216 mg (Figure 8). La quantité de LNG restant dans les capsules de Norplant enlevé après des périodes variées d’utilisation a été mesurée pour calculer la quantité moyenne libérée in vivo dans le temps (14) (15). Ces études ont trouvé que le LNG est libéré avec un taux beaucoup plus important dans la première année d’utilisation par rapport aux années qui suivent. Pendant la première année, le taux de libération commence légèrement au-dessous de 100 ug/jour et diminue jusqu’à un taux légèrement au-dessus de 60 ug/jour à la fin de la première année. Le coefficient de variation de ces mesures est 0,33. (16) Le taux moyen de libération dans la deuxième année et les années qui suivent jusqu’à 6 ans est constant de presque 30 ug/jour. (14) (15) Dans le soixantième mois, qui est la période maximale recommandée d’utilisation de Norplant, il existe encore 69% de la charge initiale de stéroïde qui reste dans les capsules. (16) (15) En outre, si le Norplant est laissé en place, le taux de stéroïde dans le sérum est toujours au-dessus du seuil contraceptif loin au-delà de la durée recommandée d’utilisation. Figure 9 montre des niveaux de LNG dans le sérum stables pendant 8 ans d’utilisation du même Norplant. (17) En plus de fournir une marge de sécurité pour les participants qui ne peuvent pas revenir à temps pour remplacer leur méthode contraceptive, ce qui a conduit à explorer la possibilité de prolonger la durée maximale d'utilisation recommandée, qui est maintenant sept ans. (13) (18)

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Figure 8: Dessin de chaque unité de Norplant et de Jadelle de LNG. (13)

Figure 9: Les taux sériques de LNG chez les femmes utilisant le même Norplant tout au long de 8 ans. Chaque point et barre représente la valeur moyenne de progestérone chez

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Après une vaste recherche clinique au Norplant, le Jadelle a été conçu pour atteindre les mêmes performances que le Norplant avec un nombre moindre d'unités de sorte que l'insertion et le retrait serait plus facile. À cette fin, il était essentiel d'imiter, autant que possible, le taux de libération de progestatif de Norplant sur la durée de plusieurs années d'utilisation, de sorte que la plupart des données cliniques obtenues avec le système de six capsules pourraient être appliquées à le Jadelle. Chaque bâtonnet du Jadelle contient 75 mg de cristaux de LNG incorporés dans le copolymère diméthylsiloxane / méthylvinylsiloxane, avec un ratio du médicament à l'élastomère de 1: 1 en poids. Ce noyau central est recouvert par un tube en caoutchouc silicone à paroi mince de 43 mm de long, avec un diamètre de 2,4 mm (figure 8). En conséquence, la vitesse de diffusion par unité de surface est beaucoup plus rapide, et deux bâtonnets peuvent délivrer in vivo de la même dose journalière de LNG que les six capsules au cours des 4 premières années d’utilisation. (14) La bioéquivalence entre le Norplant et le Jadelle a été établie de deux façons. Tout d'abord, en comparant les concentrations sériques de LNG à partir des premières heures après l'insertion jusqu'à la troisième année d'utilisation. Deuxièmement, en comparant la performance clinique des deux méthodes dans des études comparatives couvrant jusqu'à 5 ans d'utilisation. (19) Les concentrations sériques de LNG au cours de la première semaine après insertion sont représentées sur la Figure 10. (20) (13)

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Figure 10: Les taux sériques de LNG dans la première semaine après l’insertion du Norplant ou du Jadelle. (13)

Le Norplant produit un pic initial plus élevé, mais les concentrations sont beaucoup plus rapprochées à la fin de la première semaine. Un point important est que le seuil pour l'efficacité contraceptive, qui est probablement dans la fourchette de 150-175 pg / ml, est dépassé en quelques heures par les deux systèmes. De toute évidence, les niveaux à ce stade précoce sont beaucoup plus élevés que nécessaire, mais moins avec les deux bâtonnets. Avec les deux systèmes, les taux sériques de LNG tombent assez rapidement pendant le premier mois après l'insertion. La chute avec le Norplant est de 1,400 pg / ml à environ un tiers de cette valeur, et avec le Jadelle elle est de 770 pg / mL à la moitié de cette valeur. Par la suite, les niveaux continuent de baisser à un rythme beaucoup plus lent et tendent à se stabiliser au cours des années suivantes d'utilisation (Figure 11). Les concentrations moyennes de LNG dans le sérum obtenues avec chaque système au cours des 3 premières années d'utilisation sont

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très semblables, et atteignent 275 pg / mL avec le Jadelle (21) et 315 pg / mL avec le Norplant (17) à la fin de cette période (figure 12). (13)

Figure 11: Les taux sériques de LNG à partir de la deuxième semaine jusqu’au Douzième mois après l'insertion du Norplant ou du Jadelle. Chaque point et barre représente le taux des progestatifs chez 19 à 29 femmes jusqu'à 6 mois d’utilisation et

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Figure 12: Les taux sériques de LNG pendant les 3 premières années d'utilisation du Norplant ou du Jadelle. (13)

La bioéquivalence, du point de vue des taux sériques de LNG, est encore à l'étude au-delà de 3 ans, alors que du point de vue de la performance clinique, les deux systèmes se sont révélés être pratiquement identique à 5 ans. (19)

Leur différence la plus évidente réside dans l'insertion et le retrait, les deux étant beaucoup plus facile avec le Jadelle, constitué de deux bâtonnets a les mêmes paramètres physiques que le Jadelle. Il a été déterminé que chez les femmes en chine, le Sino-implant produit des taux sériques de LNG initiales de 650 pg / ml qui baissent progressivement pour atteindre 300 pg / ml à la fin de la première année. (13) (22)

Le LNG se lie fortement à l'hormone sexuelle globuline de liaison (SHBG) dans le sérum et, par conséquent, les taux sériques de LNG dépendent fortement des taux circulants de SHBG. (23) Au moment où une femme se présente avec la suspicion d'être enceinte, les taux de SHBG sont déjà élevés si elle est

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enceinte. Ainsi, la mesure des niveaux de LNG dans le plasma au moment de la grossesse ne révèlent pas ce que les niveaux de LNG étaient au moment de la défaillance de la méthode.

Cela a rendu difficile d'établir empiriquement le seuil de LNG plasmatique avec laquelle toutes les femmes sont protégées ou avec lesquelles certaines femmes deviennent enceintes. Dans quelques occasions, une femme est devenue enceinte peu après avoir prélevé un échantillon de sang pour mesurer les niveaux de LNG. (24) Deux femmes ont été trouvés à avoir un niveau de LNG de 180 et 320 pg / mL dans leur cycle conceptuelle. (13)

Une vaste étude pharmacocinétique concernant initialement 398 femmes suivies pendant au moins 3 ans après la pose du Jadelle ou du Norplant-2 avec des prises des échantillons de sang tous les 6 mois, a accumulé plus de 2600 déterminations de LNG. (21)

Dans cette étude 73, 293, et 458 ont eu des niveaux de l'ordre de 101-150, 151-200, et 201-250 pg / mL, respectivement, et aucune grossesse n'a été enregistrée. Cependant, il a été suggéré que le LNG sérique libre ou non lié peut porter une meilleure corrélation avec l'efficacité contraceptive que le taux de LNG totale. (25)

Les niveaux totaux sériques de LNG sont inversement proportionnels au poids corporel, (20) (21) (26) ce qui explique en partie le taux de grossesse plus élevé observé chez les femmes obèses.

Après le retrait de l'implant Norplant, le LNG est éliminé de la circulation dans les 120 h. (13) (27)

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B- Implanon: (Figure 13) (13)

Figure 13 l’Implanon

L’Implanon, qui est fait d’une seule unité, libère le progestatif 13- Éthyl-17-hydroxy-11-méthylène-18, 19-dinor- 17- pregn-4-en-20-yn-3-one, le métabolite biologiquement actif du désogestrel, qui était auparavant connu sous le nom 3 cétodésogestrel et est actuellement désigné comme l'étonogestrel (ENG).

Les cristaux de stéroïdes sont noyés dans un bâtonnet d'éthylène-acétate de vinyle (EVA), qui est recouvert par une membrane mince de copolymère d’EVA. L'implant mesure 40 mm de long et 2,0 mm de diamètre et contient 68 mg de microcristaux d’ENG (Figure 14).

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Figure 14: Conception du bâtonnet de l'Implanon. Les Microcristaux ENG (67 mg) sont noyés dans une matrice d’EVA, qui est recouverte d'une fine membrane de contrôle.

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Le taux de libération in vivo a été déterminé chez huit saines jeunes femmes qui ont reçu trois injections par voie intraveineuse de bolus d’ENG, une avant que l'implant a été inséré, une après 1 an avec l'implant in situ, et une après le retrait de l'implant. (28) La concentration d'ENG dans le sérum a été déterminée par dosage radio-immunologique spécifique pour établir les paramètres pharmacocinétiques. Le taux de libération calculé était de 60 ug / jour après 3 mois, qui ont diminué lentement à 30 ug / jour à la fin de deuxième année.

Après l'insertion d'Implanon, les concentrations sériques maximales moyennes d’ENG sont atteints au quatrième jour et arrive jusqu’à 813 gp / ml. (29) Par la suite, les concentrations sériques d’ENG diminuent à l’environ de 196 pg / mL à la fin de la première année, suivie par une lente diminution jusqu’à 156 pg / mL à la fin de la troisième année. (29)

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Un faible poids corporel est associé à une plus grande concentration d’ENG sérique. Après retrait de l’Implanon, les taux sériques d'ENG tombent au-dessous du niveau de détection du dosage (20 pg / mL) dans une semaine. (13) (29)