A LD et lien LD IBD

Le déséquilibre de liaison est devenu un outil clef en génétique animale, tant pour son utilisation en matière de cartographie fine (Xiong et Guo 1997) que pour ses applications, notamment en sélection assistée par marqueurs (Dekkers 2004). Il a beaucoup été étudié d’un point de vue théorique, mais les premières estimations réelles de l’étendue du LD dans les populations animales de rente datent seulement de l’an 2000 (Farnir et al. 2000). La mise en évidence de LD à grande distance fait écho à l’effet attendu des forces évolutives présentes dans ces populations, notamment la dérive génétique et la sélection. A ce jour, aucune étude n’avait été menée pour évaluer l’influence de la sélection sur la structure du LD, et notamment sur la localisation du locus en LD maximum avec un QTL soumis à sélection. Cette position devrait, si les histoires de population étaient simples, coïncider avec la localisation déterminée pour un QTL si seul le LD est utilisé.

La partie 2.2 a permis de démontrer que la sélection influence effectivement la structure du LD, et notamment la localisation des locus en LD maximum avec le QTL. L’effet

forte distance trouvé dans les études de populations réelles (Farnir et al. 2000, Vallejo et al. 2003, Heifetz et al. 2005, Harmegnies et al. 2007). A l’effet de la sélection s’ajoutent probablement ceux de l’effectif génétique faible des populations et, sans doute, d’un apparentement plus important que supposé des animaux analysés. La plus longue carte génétique ici simulée couvrait 19 cM symétriquement répartis autour du QTL, soit une distance maximale entre le QTL et les marqueurs de 9,5 cM. Cette distance reste faible par rapport aux 20 cM de distance maximale à laquelle un LD significatif entre marqueurs était obtenu dans l’étude de Heifetz et al. (2005), qui pourtant concluait à la plus faible distance à laquelle du LD était observé parmi les études menées dans des populations réelles.

Malgré la baisse de ce regroupement à proximité immédiate du QTL, les locus en LD maximum restent compris dans un intervalle restreint, comme l’indiquent les intervalles de confiance à 95% des positions des locus en LD maximum avec le QTL. La pression de sélection qui a été appliquée dans cette étude était faible, et ce pour limiter les taux de fixation aux marqueurs. Dans les populations réelles, la sélection repose sur plusieurs caractères, qui sont a priori dans des régions chromosomiques différentes, ce qui peut contribuer à étendre le LD. De plus, des phénomènes génétiques (mutation, fitness) participent probablement au maintien d’une variabilité génétique, qui permet d’identifier des marqueurs tout au long du génome, en particulier à proximité de gènes sélectionnés. Des locus en LD à grande distance ont été identifiés dans les populations réelles, mais les données de Heifetz et al. (2005) vont dans le sens des observations faites ici à partir des simulations : ils trouvent que 85% des locus en LD sont distants de moins de 10 cM.

Dans l’ensemble des études conduites dans ce travail apparaît également la notion d’IBD. L’une des questions sous-jacentes au croisement de ces deux informations, qui sont liées mais pas équivalentes, est de connaître la force de ce lien. Il ressort de l’ensemble des études présentées dans ce document que la notion d’IBD et celle de DL ne sont en fait que faiblement liées. En effet, il a été démontré que :

 le locus en LD maximum avec le QTL n’appartient pas systématiquement au segment IBD du QTL,

 la corrélation entre la probabilité d’IBD (calculée selon la méthode de Meuwissen et Goddard, 2001) et le statut réel d’IBD au QTL augmente seulement légèrement avec le LD, alors qu’elle est élevée même avec très peu de LD au sein de l’haplotype centré sur le QTL.

caractère fluctuant des fréquences alléliques des marqueurs à proximité du QTL. Il est établi que les valeurs de LD mesurées entre deux locus ne sont pas fonction uniquement de la distance entre eux, mais aussi des fréquences alléliques à chaque locus et des fréquences observées pour les haplotypes. La dérive affecte fortement et de manière aléatoire ces fréquences alléliques. De ce fait, un locus en LD maximum avec un autre locus n’est pas nécessairement le plus proche. Au contraire, la probabilité de deux locus d’être IBD est indépendante de ces fréquences alléliques. Elle dépend de la transmission des haplotypes au cours des générations, et des recombinaisons qui ont pu intervenir. De ce fait, plus on est proche d’un locus, plus la probabilité d’être IBD à ce locus est grande pour deux haplotypes issus d’un même ancêtre. Cette probabilité est donc une fonction décroissante du temps ; elle ne dépend pas de la fréquence allélique mais de l’origine des haplotypes.

De plus, il apparaît que la sélection affecte ce lien entre le LD et l’IBD en diminuant la proportion de locus en LD maximum qui appartiennent au segment fondateur contenant le QTL, mais aussi en diminuant la corrélation entre la probabilité d’IBD et le statut réel d’IBD au QTL pour un niveau de LD donné. Cependant, ces observations sont à nuancer quant à leurs conséquences pour les méthodes de cartographie fine utilisant les probabilités d’IBD. En effet, la baisse de la proportion de locus en LD maximum avec le QTL contenus dans le segment fondateur contenant le QTL peut être due à des fréquences alléliques extrêmes dans ce segment, qui pénalisent le LD. Toutefois, si la carte est pourvue d’une forte densité de marqueurs, cette proportion reste supérieure à 50%, alors même que la longueur du segment IBD ne dépend pas de la densité de la carte génétique et ne varie que peu sous l’effet de la sélection. Par conséquent, on peut supposer qu’en utilisant une carte suffisamment dense, les locus en LD maximum avec le QTL seront presque tous dans le segment IBD du QTL.

La corrélation entre les probabilités d’IBD et le statut IBD réel est dépendante du calcul de la probabilité, qui repose essentiellement sur le statut IBS des marqueurs. Or les populations simulées tout au long de ce travail sont initialement en équilibre de liaison, c’est-à-dire qu’un même allèle du QTL peut être porté par plusieurs haplotypes. Lorsque la population est soumise à la sélection, le nombre d’haplotypes présents dans la population chute fortement. Mais ceux qui subsistent sont plus fréquemment IBD au QTL, et ils peuvent résulter de recombinaisons entre haplotypes qui ne sont pas nécessairement IBS aux marqueurs proches du QTL. Les probabilités d’IBD diminuent donc, alors que les QTL sont bien IBD. Par conséquent, pour pouvoir estimer les effets phénotypiques des haplotypes, il convient

présager la bonne capacité discriminatoire des probabilités d’IBD (partie 3.1).