La reprise de la méiose

Il est évident que l’environnement folliculaire joue un rôle important pour maintenir l’ovocyte arrêté en prophase I de la méiose et dans la reprise de cette dernière suite à la montée pré-ovulatoire de LH (Tsafriri, et al. 1972). Par contre, les mécanismes moléculaires impliqués ont été débattus durant plusieurs années (Figure 1.8) (Gilchrist 2011). La section qui suit n’a pas pour but de présenter un modèle complet de la reprise mais plutôt de mettre l’emphase sur la compartimentation impliquée dans ce processus, une caractéristique récurrente dans les fonctions du follicule ovarien.

Un des problèmes techniques dans l’étude de ce phénomène est que l’ovocyte doit être préservé dans le follicule car dès qu’on le retire, l’ovocyte reprend spontanément sa méiose si la compétence méiotique a été atteinte (Edwards 1965). Chez la souris, une technique a été développée rendant possible la micro-injection de l’ovocyte maintenu dans son follicule antral, in vitro (Mehlmann, et al. 2002). Les auteurs ont ainsi démontré qu’une des molécules essentielles au maintien de l’arrêt méiotique était l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) produite à l’intérieur ou à l’extérieur de l’ovocyte. En injectant dans l’ovocyte un anticorps contre la protéine G qui active l’adenylate cyclase, cette dernière était maintenue inactive, la production d’AMPc était inhibée, et ils ont observé la reprise de la méiose. Des extensions cytoplasmiques des cellules du cumulus traversent la zone pellucide entourant l’ovocyte et entrent en contact avec ce dernier (Anderson et Albertini 1976). On retrouve à ces points de contact des jonctions communicantes (gap junctions) (Anderson et Albertini 1976). Il est accepté que l’AMPc provienne également des cellules de cumulus (Anderson et Albertini 1976, Thomas, et al. 2004, Sela-Abramovich, et al. 2006).

Le niveau élevé d’AMPc dans l’ovocyte stimule la protéine kinase A (PKA), aussi connue comme la protéine kinase AMPc-dépendante, qui supprime l’activité du « maturation promoting factor » (MPF) et maintient l’ovocyte en arrêt méiotique (Oh, et al. 2010). Pourtant, les niveaux élevés d’AMPc dans le follicule suite au pic de LH n’inhibent pas, mais plutôt induisent la reprise de la méiose dans l’ovocyte (Tsafriri, et al. 1972). Cela démontre donc que la compartimentation, tout comme la production d’hormones dans les cellules de la thèque et de granulosa, joue un rôle important dans les mécanismes de reprise

de méiose dans les cellules somatiques et germinales du follicule (Tsafriri, et al. 1996). Les phosphodiestérases (PDE) sont des enzymes qui dégradent l’AMPc. On démontre que la différence entre les cellules de granulosa et l’ovocyte sont peut-être dues aux types de PDE qu’ils expriment. L’ovocyte exprime les PDE de type 3 (PDE3) tandis que les cellules de granulosa expriment les PDE de type 4 (PDE4) (Tsafriri, et al. 1996). L’inhibition des PDE3 mène à l’inhibition de la reprise de la méiose autant dans les ovocytes isolés que dans les ovocytes encore à l’intérieur de leur follicule soumis à la LH (Tsafriri, et al. 1996). L’inhibition des PDE4 n’inhibe pas la reprise de la méiose dans aucun des deux cas ci- dessus, par contre sans la présence de la LH, l’inhibition des PDE4 stimule la reprise de la méiose (Tsafriri, et al. 1996). Ils concluent donc que l’inhibition des PDE3 empêche la dégradation de l’AMPc dans l’ovocyte, maintenant son niveau élevé dans ce dernier et inhibant la reprise de la méiose. La LH fait monter le niveau de l’AMPc dans les granulosa qui dans ce cas, contrairement à l’ovocyte, mène à la reprise de la méiose. L’inhibition des PDE4 empêche la dégradation d’AMPc dans les granulosa, permet l’augmentation de l’AMPc dans ce compartiment, tout comme le fait la LH, et induit également la reprise de la méiose vu que la dégradation de l’AMPc n’est pas inhibée dans l’ovocyte (Tsafriri, et al. 1996).

Donc, l’augmentation d’AMPc dans le compartiment somatique induit la reprise de la méiose, mais cette augmentation n’a aucun impact si l’inhibition des PDE3 spécifiques à l’ovocyte est maintenue. La LH et l’augmentation de l’AMPc qu’elle induit doivent donc mener à l’arrêt de l’inhibition des PDE3, leur permettant de dégrader l’AMPc dans l’ovocyte et ainsi permettre l’activation du MPF qui induira la reprise de la méiose. Il est important de savoir que les PDE3 peuvent être inhibés par un nucléotide cyclique : la guanosine monophosphate cyclique (cGMP) (Shakur, et al. 2001, Vaccari, et al. 2009). Suite à la stimulation de l’hCG (activité LH) in vivo, on observe une baisse significative de cGMP dans l’ovocyte (Vaccari, et al. 2009). On suggère donc qu’une baisse de cGMP peut être une des causes de l’augmentation de l’activité de PDE3 et donc de la reprise de la méiose (Vaccari, et al. 2009). Une baisse de cGMP est également observée dans le compartiment granulosa et pourrait être le signal induisant la maturation même quand les connections gap restent intactes (Vaccari, et al. 2009). Comme pour les signaux de l’ovocyte vers le cumulus, le réseau EGF est impliqué dans la maturation. Spécifiquement,

l’inhibition de la kinase associé à EGFR inhibe la baisse de cGMP induite par la LH, tandis que l’administration d’amphiregulin (AREG) et/ou epiregulin (EREG) la réplique (Vaccari, et al. 2009). On observe également qu’un inhibiteur de la kinase associée à EGFR inhibe la fermeture des jonctions communicantes entre les cumulus et l’ovocyte (Norris, et al. 2010) ces dernières étant habituellement rompues suite à la décharge de LH (Norris, et al. 2008). Pour le moment, le modèle de reprise de la méiose postule que la baisse de cGMP observée dans l’ovocyte est induite par la LH, autant en abaissant la production de cGMP dans le compartiment somatique et réduisant ainsi le nombre de molécules qui diffusent passivement vers l’ovocyte, mais également par la fermeture des jonctions communicantes qui lient ces deux compartiments (Norris, et al. 2010). Par contre, une baisse de cGMP en réponse à la LH est tout de même observée en présence d’un inhibiteur de la kinase associé à EGFR (Norris, et al. 2010). Donc malgré que l’augmentation de l’AMPc par la LH dans le compartiment somatique active la kinase associée à l’EGFR, il est fort possible que l’AMPc active d’autres voies de signalisation contribuant à la baisse de cGMP dans les cellules de granulosa suite au pic de LH pré-ovulatoire (Norris, et al. 2010). Le modèle ci- dessus est donc considéré incomplet pour le moment (Gilchrist 2011).

Figure 1.8 Modèle des interactions ovocyte-cumulus et comment celles-ci peuvent