La plasticité des Th17 explique leur ambivalence

La plasticité des Th17 a pour conséquence de rendre difficile la caractérisation de leurs propriétés biologiques in vivo. Malg l o se atio faite lo s d tudes préclinique indiquant que le t a sfe t adoptif de ellules Th pe ettait d i dui e u e po se i u itaire anti-tumorale, l a al se des Th i filt a t atu elle e t la tu eu i di ue plutôt u ils fa o ise aie t la oissa e tumorale. Il a t o t à la fois hez l ho e et la sou is ue les Th pou aie t a oi des caractéristiques phénotypiques et des propriétés différentes en fonction des cytokines présentes au moment de la différenciation des T naïfs en Th17 et même après leur maturation. Comme dit précédemment, la polarisation précoce des cellules T aï es e Th essite la p se e d IL-6 et de TGF-β. La p se e d IL- β et d IL-23 permet elle, de maintenir à long terme le phénotype. On

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constate ici que la polarisation de ce sous-t pe d pe d d u o e i po ta t de toki es, do t les quantit s et les p opo tio s olue t de a i e diff e te da s l o ga is e. Il est donc logique que la signalisation induite par une cytokine présente en grande quantité da s l e i o e e t du lymphocyte puisse prendre le dessus sur les signaux provoqués par des cytokines présentes en plus fai le ua tit . D s lo s, e si ualitati e e t l e se le des toki es i dispe sa les à la pola isatio d u sous-t pe Thelpe est p se t, e tai es d e t e elles peu e t i flue e les fonctions biologiques que joueront les cellules matures.

Dans le cadre de la polarisation Th17, il est clairement montré que li te sit des sig au induits par le TGF-β peut ha ge o pl te e t la desti e iologi ue des Th . C est particulièrement vrai dans un contexte de cancer, puis u u e g a de ajo it des a e s poss de t un microenvironnement riche en TGF-β (Martin et al, 2012). Chez la souris, notre équipe a pu montrer que la présen e d IL-6 et de TGF-β au o e t de la pola isatio des T aïfs e Th , pe ettait d i dui e l e p ession des ectonucléotidases CD39 (Entpd1) et CD73 (NT5E). Ces deux enzymes permettent la d g adatio de l ATP e t a ellulai e e AMP puis e ad osi e. Elles o t i ue t do à t a sfo e l ATP, u e ol ule i u osti ula te liga d du epteu P X et a ti ateu de l inflamasome NLRP3) en molécule immunosuppressive : l ad osi e liga d du récepteur A2Ar et inhibiteur des fonctions effectrices des lymphocytes). Le TGF-β pe et d i hi e le facteur Gfi-1 qui se trouve être un répresseur transcriptionel des gènes Entpd1 et NT5E. L IL-6, permet-elle, via STAT3, d i dui e l e p essio de es e z es. Lorsque les T naïfs sont induits en p se e d IL- , d IL- β et d IL-23 aucune expression des e to u l otidases est observée. Lorsque l o s i t esse à la p odu tio d INF pa es ellules, le TGF-β joue plutôt u ôle i hi iteu , alo s que la prése e de l IL- β et de l IL-23 induit sa sécrétion. Les signaux induits précocement sont donc le fondement des fonctions immunologiques que posséderont les Th17 et nous venons de voir que le TGF-β joue u ôle i po ta t pou di ige les Th e s u sous-type régulateur (rTh17) ou inflammatoire (iTh17) (Chalmin et al, 2012) (Figure 19).

Une fois la polarisation Th17 induite, les choses peuvent encore changer. Des études récentes montrent que les Th17 peuvent se convertir en cellules « Th1 like » ou en cellules régulatrices possédant des caractéristiques proche des cellules TReg. Il a été suggéré ue l e p essio de certaines protéines de surface comme CD161 et CCR6 permettaient de discriminer les cellules « Th1 » dérivant de cellules Th17 des cellules Th1 « classiques ». Les ellules i duites pa l IL-6 et le TGF-β e Th i atu es e p i e t CD , CC‘ et l IL- ‘ ais elles e p oduise t pas d IL-17A. U e fois e p se e d IL- et d IL- β, elles o e e t à p odui e de l IL-17A et acquièrent un p ofil ph ot pi ue t pi ue des Th atu es p odu tio d IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, TNFα). Par la suite, le ph ot pe Th est ai te u si l e i o e e t est fa o a le i he e IL-23). Néanmoins,

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dans un contexte cytokinique « pro-Th1 », riche en IL-12, les cellules Th17 matures peuvent se transdifférencier en cellules Th17/Th1, faiblement productrices d IL-17A et qui sécrètent comme les Th1 des quantités importantes d IFN . Les a a t isti ues ph ot pi ues de es ellules so t égale e t odifi es, puis u elles e p i e o t e plus des a ueu s Th CC‘ , CD , IL-23R), un marqueur typique des cellules Th1 : le CXCR3. Les Th17 peuvent également se repolariser en lymphocytes régulateurs correspondant à des cellules IL-17A+ Foxp3+. Les mécanismes moléculaires associés à cette repolarisation sont encore mal compris mais impliquent certainement le TGF-β présent au niveau de la tumeur (Du et al, 2014) (Figure 19).

Figure 19 : Plasticité des lymphocytes Th17. Les cellules T-CD4+ naïves peuvent se différencier en cellules Th17 de type inflammatoire iTh ou gulateu Th . La p se e d IL- , d IL- β, et d IL-23 au début de la polarisation favorise le phénotype inflammatoire impliquant les facteurs de transcription Tbet, STAT3, Gf-i et ‘O‘ t. Ces iTh p oduise t des ua tit s importantes d IFN , d IL- , d IL-22 et d IL- A. Les ellules Th so t eu i duits e p se e d IL-6 et de TGF-β et ils expriment les facteurs de transcription STAT3, SMAD et ‘O‘ t. L i u osupp essio i duite pa es ellules passe p i ipale e t pa la s tio d IL- et pa l e p essio des e z es CD et CD73. La plasticité de ces cellules leur permet néanmoins d a u i des a a t isti ues p o hes de ellules Th Th /Th ui peu e t sous l i flue e de l IL-12 exprimées le fa teu de t a s iptio T et et p odui e à la fois de l IFN et de l IL-17A. L e p essio du CD permet de différencier les cellules Th17/Th1 des cellules Th1 induites lassi ue e t à pa ti d u T aïf pa l IL-12. Les cellules rTh17 peu e t aussi e p i e le fa teu de t a s iptio Fo p t pi ue des ellules T gulat i es, e tai e e t sous l i flue e du TGF-β.

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