La physiologie de la polyarthrite rhumatoïde

1.3.2.1. La pathogenèse

La PAR est une maladie dont les causes restent encore inconnues à ce jour, une combinaison de plusieurs facteurs permet le déclenchement et le développement de la maladie au fil des mois. Elle peut être caractérisée par 3 phases distinctes mais interdépendantes et activées simultanément [33] (figure 5). La phase initiale est asymptomatique et est caractérisée par le déclenchement de l’auto-immunité. Ensuite suivront deux phases symptomatiques caractérisées par l’atteinte

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articulaire, respectivement la phase intermédiaire et la phase de destruction terminale. Ces deux phases se distinguent par leurs sévérités et amplitudes [34].

Les facteurs génétiques jouent un rôle très important dans la pathogenèse de la maladie surtout dans la phase initiale. Le facteur génétique majeur est l’épitope partagé exprimant les allèles HLA-DRB1 qui agit dans le déclenchement du TCR [27], il en résulte la transmission d’un signal inhabituel aux cellules T. Ce signal conduit à la production de cellules T auto-réactives qui vont être activées et différenciées en Th1 et Th17 [35]. Le TCR (T Cell Receptor, récepteur pour les cellules T) ici reconnait certains peptides spécifiques du soi. Cette reconnaissance conduira à la production par les lymphocytes B d’auto-anticorps dont les plus fréquemment retrouvés chez les patients sont les anticorps contre les protéines cycliques citrullinées (ACPA : Anti-citrullinated protein antibodies, anticorps anti protéines citullinées) et les anticorps contre les IgG encore appelés facteurs rhumatoïdes (FR). Les anticorps de moindre importance qui sont les anticorps contre la kératine ou contre la filagrine sont également retrouvés dans la maladie [36]. Les auto-anticorps ne sont pas toujours retrouvés chez les personnes atteintes de PAR mais leur présence est de mauvais pronostic pour le malade et sont de nos jours utilisés à des fins de diagnostic ; c’est le cas particulièrement des FRs. La citrullination des protéines est une modification post- translationnelle dans laquelle les résidus peptidyl-arginine sont convertis en peptidyl-citrulline sous l’action des peptidylarginine déiminases (PAD) [35, 37] (figure 6). Les protéines citrullinées sont retrouvées au niveau de plusieurs sites inflammatoires. À la suite d’un trauma, ou d’une inflammation, il y a infiltration de cellules inflammatoires contenant des enzymes PAD. La mort de ces cellules entraîne la libération de ces enzymes qui, lorsqu’elles ne sont pas correctement éliminées, vont devenir des signaux de danger surtout dans un environnement

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immunologique tel que l’articulation rhumatoïde. C’est la perte de la tolérance contre ces protéines qui serait en partie responsable du déclenchement de la maladie. Des études ont démontré que le tabac prédispose certaines personnes à la production de ACPA [37]. La figure 7 explique la pathogenèse de la PAR liée aux ACPA.

À la suite du déclenchement de l’auto-immunité, une réponse inflammatoire pathologique est déclenchée au niveau articulaire. La cause de cette spécificité articulaire reste encore inconnue, cependant certaines études l’attribueraient à des infections, des traumatismes ou même des interactions neuro-immunologiques [38, 39]. L’inflammation se traduit par une infiltration de cellules inflammatoires, la production de cytokines pro inflammatoires, et la formation de complexes immuns.

La troisième étape est une étape d’auto-amplification de l’inflammation, ce qui rend la maladie chronique. Il y a amplification de la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-, l’IL-1 et l’IL-6, ce qui augmente le recrutement de cellules inflammatoires [38].

Il est à noter que les premiers symptômes peuvent apparaître des années après le début de l’auto-immunité.

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Figure 5 : Représentation globale de la pathogenèse de la PAR [39]

La phase de déclenchement de l’auto-immunité caractérisée par l’absence de symptômes est suivie par une phase de transition caractérisée par l’atteinte articulaire, le déclenchement de l’inflammation et l’apparition des premiers symptômes. Ensuite viens la troisième phase caractérisée par l’amplification de l’inflammation et le début de la destruction articulaire. Des troubles systémiques tels que les maladies cardiovasculaires peuvent survenir à cette étape.

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Figure 6: Citrullination des protéines [35]

Transformation du résidu peptidyl arginine en résidu peptidine citrulline sous l’action de la PAD.

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Figure 7: Modèle explicatif de l’étiologie de la PAR positive aux ACPA [38]

1ère _{étape : les facteurs génétiques et environnementaux, tels le tabagisme, déclenchent}

la citrullination des protéines dans les poumons et seront reconnus comme antigènes par les cellules T. Il s’en suit la production des ACPA.

2ème _{étape : déclenchement de l’inflammation localisée au niveau articulaire,}

recrutement des ACPA de la circulation et formation de complexes immuns

3ème _{étape : auto-amplification de l’inflammation avec augmentation de la production de}

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1.3.2.2. L’articulation rhumatoïde

Les articulations préférentiellement atteintes par la PAR sont les articulations synoviales, et plus fréquemment les mains, les pieds et les genoux. L’articulation normale est composée de deux surfaces osseuses adjacentes communes, recouvertes de cartilage et qui sont séparées par une cavité appelée cavité articulaire. Une membrane synoviale scelle la cavité articulaire et sécrète le liquide synovial qui est un liquide visqueux, lubrifiant et riche en éléments nutritifs ; ce qui permet à l’articulation d’être mobile.

L’articulation rhumatoïde est un milieu très inflammatoire. Elle subit des changements micro-environnementaux profonds avec une réorganisation de la structure synoviale et activation des fibroblastes et macrophages synoviaux [32] (figure 8). Contrairement au liquide synovial de l’articulation normale qui est un milieu acellulaire, celui de l’articulation rhumatoïde est infiltré de neutrophiles, macrophages, lymphocytes T et cellules dendritiques. Progressivement la membrane synoviale sera elle aussi envahie par plusieurs types cellulaires dont les plus importantes sont les macrophages et les cellules T. Les leucocytes activés ainsi que leurs protéines (cytokines, chimiokines, molécules d’adhésion, …) vont engendrer un milieu hypoxique qui stimule l’angiogenèse, ce qui explique l’augmentation de la vascularisation dans les articulations des patients [40]. La membrane synoviale ainsi modifiée forme des excroissances qui vont envahir la cavité articulaire, le cartilage et même l’os souschondral; elle constitue désormais le pannus. Les cellules du pannus vont progressivement causer l’érosion du cartilage et de l’os [41].

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Figure 8: Comparaison de l’articulation normale et l’articulation rhumatoïde [25]

Formation du pannus avec infiltration de nombreux types cellulaires dans la membrane synoviale, angiogenèse et érosion osseuse progressive dûe à l’activation de métallo- protéinases, enzymes sécrétées par les macrophages et fibroblastes activés.

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1.3.2.3. Les cellules impliquées

Plusieurs types cellulaires sont retrouvés dans l’articulation rhumatoïde. Cependant, chacun de ces types cellulaires à lui seul ne permet pas d’expliquer la pathogenèse de la maladie, ce sont les différentes interactions entre ces cellules qui permettent de comprendre la maladie [42]. Le tissu synovial rhumatoïde est composé des cellules résidentes et des cellules qui se sont infiltrées à la suite de l’inflammation.

L’espace articulaire normal est bordé par des synoviocytes dont il existe deux types: le type A « macrophage-like » et le type B « fibroblast- like » qui sont les plus nombreux [43]. Dans la PAR, la membrane synoviale devient hyperplasique et localement invasive, entraînant la destruction du cartilage et de l’os [44]. Les synoviocytes de type fibroblastes vont être activés et deviendront aussi capables plus tard de présenter des antigènes aux cellules T. Il a été démontré que les synoviocytes de type B une fois activés sont caractérisés par un changement de comportement et montrent certaines similarités avec les tumeurs [45]. À la suite de cela, elles dégradent la matrice cartilagineuse en s’accrochant fermement à sa surface et en y pénétrant profondément jusqu’à atteindre l’os avec l’aide de certaines enzymes de dégradation telles que les MMP et les cathepsines [46]. Cette pénétration se fait grâce au changement de leur forme pour devenir des cellules de type macrophage-like [47]. Les MMP préférentiellement exprimées dans le synovium rhumatoïde sont les MMP1, MMP9, MMP13, MMP14, MMP15. Les cathepsines B, K et L seront, elles aussi, produites et responsables de la dégradation du collagène et des protéoglycanes. Les synoviocytes contribuent aussi à l’inflammation en produisant des cytokines pro- inflammatoires, des chimiokines et facteurs de croissance [46, 48]. La matrice cartilagineuse ainsi dégradée en pannus ne sera constituée dans un premier temps que des cellules ci-dessus citées, mais

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progressivement elle sera envahie par les autres types cellulaires après l’apparition des petits vaisseaux sanguins [49].

Les lymphocytes T sont l’un des types cellulaires les plus abondamment retrouvés dans l’articulation rhumatoïde. Comme nous l’avons vu plus haut, les cellules T sont impliquées dans la pathogenèse de la PAR en vertu des facteurs génétiques. Plusieurs sous-types de lymphocytes T sont présents dans le synovium influencés par les cytokines produites. Les lymphocytes T helper (Th) sont les plus importants et favorisent l’inflammation. Plusieurs études ont qualifiées la PAR de « maladie à Th1 » [50]. La différenciation des cellules T naïves en cellules Th1 est accompagnée de la production de cytokines pro- inflammatoires telles que l’IFN, et le TNF. Le TNF semble être la cytokine à la tête de la cascade de cytokines pro-inflammatoires. Elle est d’autant plus importante que son blocage entraîne la diminution de l’expression de bon nombre de cytokines telles que l’IL-8, l’IL-6, l’IL-1 et même une diminution de l’évolution de la maladie [40]. Le TNF régule la production des cytokines pro-inflammatoires mais peut être lui aussi régulé par l’IL-1, le GM-CSF (Granulocyte/Macropage-Colony Stimulating Factor, facteur stimulant les granulocytes/macrophages), l’IFN[41]. On observe une prédominance de la production des cytokines Th1 au détriment des cytokines Th2 telles que l’IL-4 et l’IL-13 qui elles sont anti- inflammatoires [51]. Deux autres sous-types de cellules T sont aussi présents dans l’articulation rhumatoïde ; il s’agit des cellules T régulatrices (Treg) et des cellules Th17. Il existe un débalancement en faveur des Th17. En effet elles produisent de l’IL-17, cytokine pro- inflammatoire que l’on retrouve dans les maladies inflammatoires chroniques [35]. L’IL-17 va agir sur bon nombre de cellules retrouvées dans l’articulation rhumatoïde telles que les monocytes, macrophages, fibroblastes, ostéoclastes et chondrocytes. Les cellules Treg retrouvées dans le sang périphérique de patients atteints de PAR présentent

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quelques anomalies ; en effet elles sont incapables d’inhiber la production du TNF et de l’IFN [35, 52]. Les cellules T de la PAR présentent une modification qui diminue leur activation, en effet, la tyrosine phosphorylation de la chaîne  du CD3 de ces cellules n’a pas lieu [33]. Cette diminution de l’activation des cellules T peut aussi être dûe à la présence de l’IL-1Ra et de TGF qui sont des inhibiteurs de lymphocytes T.

Plusieurs études ont démontré que la PAR est une maladie qui dépend énormément des lymphocytes B. Une déplétion de cellules B sur des patients en utilisant un anticorps monoclonal anti-CD20 entraîne au bout de plusieurs semaines de traitement, une baisse du taux de facteurs rhumatoïdes jusqu’à un taux normal suivi d’une rémission de la maladie (diminution de la raideur et du gonflement des articulations) [53, 54]. Cette expérience montre le rôle des lymphocytes B dans l’amplification de la maladie par la production d’auto-anticorps, ce qui dénote de leur importance dans la physiopathologie de la maladie. Elles jouent aussi le rôle de cellules présentatrices d’antigène aux cellules T et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-10 et le TNF [53].

Monocytes et macrophages sont, eux aussi, impliqués dans la pathologie. En effet, ils sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l’IL-1 et l’IL-6 [37]. Le TNF et l’IL-1 sont impliqués dans la dégradation du cartilage car elles induisent les MMP destructrices. Le TNF stimule aussi l’expression de molécules d’adhésion par les fibroblastes. En plus des MMP, les monocytes/macrophages sécrètent des agents chimioattractants, ce qui leur confère un potentiel destructeur qui contribue à la destruction articulaire dans la PAR aigüe et chronique [55]. L’IL-1 ainsi produite régule l’inflammation en activant les cellules B et T et en induisant l’expression de molécules d’adhésion

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par les cellules endothéliales [56]. Le TNF et l’IL-1 semblent fonctionner en synergie pour leurs fonctions effectrices [23]. L’IL-6 n’est pas seulement produite par les monocytes/ macrophages, mais aussi par les fibroblastes et lymphocytes T. L’IL-6 est responsable de l’inhibition de la formation osseuse et de la stimulation de la résorption à travers son effet stimulateur sur les ostéoclastes. En effet, les souris «knockout » pour le gène de l’IL-6 ne développent pas d’érosion osseuse [41]. Cette cytokine promeut la prolifération des cellules B, de même que la production d’anticorps et l’activation des cellules T [40].

Les neutrophiles aussi sont retrouvés dans l’articulation synoviale en grande quantité, il s’agit de la cellule de l’immunité innée qui est toujours principalement impliquée dans les situations inflammatoires. Les neutrophiles dans la PAR sont beaucoup plus que des cellules phagocytaires, ils produisent plusieurs médiateurs qui peuvent les auto- activer et activer d’autres cellules, ils peuvent être des cellules présentatrices d’antigènes, de même que devenir des cellules « osteoclast- like » [57]. Les neutrophiles sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, des enzymes telles que les collagénases et des anions réactifs tels que l’O2-, responsables de la destruction du cartilage [57,

58]. Les neutrophiles produisent aussi l’enzyme peptidyl-arginine déimiase (PAD) qui est responsable de la citrullination de l’arginine d’où la production de peptides citrullinés [59]. Les neutrophiles participent à l’ostéo-immunologie car ceux retrouvés dans le liquide synovial expriment à leur surface du RANK, un RANK activé par RANKL, et les protéines de la voie de signalisation de RANK [60]. Nous savons déjà l’importance de la voie RANK/RANKL dans l’activation de la résorption. Les neutrophiles, de ce fait, montrent donc leur importance dans la physiopathologie de la maladie par les interactions cellules-cellules qui peuvent être initiées pour amplifier la résorption osseuse par les ostéoclastes [61]. Les modèles animaux de PAR tels que les souris K/BxN

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et l’arthrite induite au collagène (CIA : collagen type II induced arthritis) ont été utilisés pour montrer l’importance des neutrophiles dans la physiopathologie de la maladie. En effet, dans ces modèles animaux, on constate une inhibition du développement de la maladie et une amélioration de la santé des souris traitées [62, 63] lorsque les

neutrophiles sont inhibés par un anticorps anti Gr-1 (très exprimé sur les neutrophiles).

Les cytokines et les cellules impliquées dans la PAR forment un réseau complexe qu’il est difficile de détailler, mais elles constituent une cible thérapeutique intéressante pour la prise en charge de la maladie [64]. Nous les avons résumées brièvement dans les figures 9 et 10. Le profil des cytokines retrouvées dans l’articulation est modifié avec le temps; l’arthrite précoce a un profil de cytokines différent de celui de l’arthrite chronique [32]. La présence de l’IL-12 par exemple serait détectée en grande quantité dès le début de la maladie; tandis que plus la maladie évolue, plus faible sera le taux de l’IL-12 [41].

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Figure 9: Voies de signalisation des cytokines impliquées dans la polyarthrite rhumatoïde [40]:

Les principales cellules impliquées dans la destruction articulaire à travers l’IL-1 et le TNFα sont représentées, de même que les différentes cellules cibles de la plupart des cytokines impliquées.

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Figure 10 : Quelques orientations actuelles sur la pathogenèse de la PAR [65].

Blys=B lymphocyte stimulator. CR=complement receptor. FcR=receptor for the Fc portion of IgG. IC= immune complex. IFN=interferon. IFN1=type 1 interferons. IL=interleukin. RF=rheumatoid factor. TACI=transmembrane activator and calciummodulator and cyclophilin ligand interactor. TCR=T-cell receptor. Th1=T-helper 1 cell. TLR=Toll-like receptor. Treg=regulatory T cell.

Ici sont indiquées certaines des nombreuses interactions dans la pathogenèse de la PAR. Ces évènements se produisent dans la membrane synoviale, ainsi que le cartilage articulaire et l’os sous-chondral qui sont entourés par une synovite rhumatoïde

31 agressive. Le liquide synovial est rempli de plusieurs types cellulaires, plusieurs cytokines et les interactions entre tous ces éléments entretiennent la pathologie.

1.3.2.4. Les auto-anticorps

Une des spécificités de la PAR, comparativement aux autres arthrites, est la notion d’auto-immunité. En effet, on retrouve dans le liquide synovial des malades des auto-anticorps produits par des cellules B. Depuis la découverte du facteur rhumatoïde (FR) qui est un anticorps dirigé contre la région Fc des IgG, plusieurs autres auto-anticorps ont été découverts. Ces auto-anticorps peuvent être dirigés contre les composantes du cartilage, les protéines de stress, les enzymes, les protéines nucléaires et même les protéines citrullinées. Tous contribuent à la pathophysiologie en formant des complexes immuns dans l’articulation rhumatoïde. Les FR et les ACPA sont les deux auto- anticorps utilisés comme critères diagnostiques de la maladie, bien que les FR soient beaucoup moins spécifiques que les ACPA. En effet, on peut retrouver les FR dans d’autres maladies auto-immunes et même dans des conditions non auto-immunes et parfois même chez des personnes saines. Malgré cela, le FR reste le marqueur sérologique le plus utilisé dans la PAR [22].

1.3.2.4.1. Les anticorps anti-protéines citrullinées

Comme leur nom l’indique, les ACPA sont des anticorps dirigés contre des épitopes qui contiennent des acides aminés citrullinés. La citrullination est une modification post-translationnelle des résidus arginyl en résidus citrulline sous l’action des enzymes PAD (figure 7). Les peptides citrullinés retrouvés dans l’articulation rhumatoïde sont les chaînes  et  de la fibrine, la vimentine et l’-énolase. Les ACPA sont présents dans l’articulation rhumatoïde très tôt dans le développement de la maladie, ils constituent donc un critère important pour le

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diagnostic. À ce sujet, 50 à 70 % des patients diagnostiqués comme ayant un début de PAR sont positifs pour les ACPA [38]. Les ACPA ont une spécificité diagnostique de près de 95% et une sensibilité approximative de 75%. La présence d’ACPA est un critère essentiel pour établir le pronostic de la maladie. Des études ont montré une corrélation positive entre les arthrites présentant des ACPA et la dégradation osseuse [22, 66]. Les patients ACPA positifs présentent une plus grande sévérité dans le développement de la maladie [67].

Les ACPA constituent un outil de prise en charge important car la présence de ces anticorps peut être détectée plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes et permettre ainsi de commencer un traitement pour ralentir l’évolution de la maladie.

1.3.2.4.2. Les facteurs rhumatoïdes

Les facteurs rhumatoïdes ont été décrits pour la première fois par Emil Waaler en 1940 [22] et ils ont été redécouverts plus tard par Rose en 1948 lorsqu’il a découvert leur capacité à agglutiner les globules rouges de mouton enrobés de sérum de lapin [68]. Depuis ces découvertes, les FR constituent l’un des outils majeurs pour le diagnostic de la PAR. Plusieurs techniques permettent en clinique de détecter la présence de FR dans le liquide synovial et le sérum. Parmi elles, nous pouvons citer : le test classique de Waaler-Rose et l’ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Bien que les FRs soient les auto-anticorps les plus recherchés pour le diagnostic, leur rôle précis dans la pathogenèse de la PAR reste encore partiellement compris. Le FR n’est retrouvé que chez 60 à 80 % des personnes atteintes, avec une spécificité de 85% [69].

Le rôle physiologique des FR au cours d’une réponse immunitaire normale est d’augmenter l’avidité et la taille des complexes immuns. De plus, les cellules B liées aux FR vont agir comme des cellules

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présentatrices d’antigène et peuvent présenter efficacement les anticorps aux cellules T. Par conséquent, il est supposé que les FR du sérum et du liquide synovial des patients atteints de PAR, et en particulier ceux attachés aux cellules B, vont exercer ces fonctions et ainsi contribuer à la physiopathologie de la maladie [70]. Un autre rôle important des FR est la fixation du complément. Les complexes immuns présents dans l’articulation rhumatoïde et la fixation du complément par les IgG des complexes immuns sont accentués par la fixation des FR IgM. Cela est