La phase d’échappement

regroupées en deux types : Les NKT de type I favorisent l’activation des lymphocytes T, des cellules NK et possèdent une activité cytolytique directe apparentée à celle des cellules NK, tandis que les NKT de type ll activent les Tregs, réduisent le nombre de NKT de type I et inhibent leur activité cytolytique (Terabe et Berzofsky 2007).

Ainsi, ces populations cellulaires ont un rôle dans l’élimination des cellules tumorales. Lorsque les cellules tumorales ne sont pas eliminées le système immunitaire entre en phase d’équilibre.

2.2.2 La phase d’équilibre

Les cellules tumorales sont des cellules du soi et bien qu’elles soient anormales, elles sont très faiblement inductrices de réponse immunitaire. Ainsi, des variants de cellules tumorales ne sont pas complètement éliminés, et entrent dans une phase d’équilibre dynamique avec les cellules du système immunitaire. Cette phase peut donc expliquer la longue période de latence entre la transformation tumorale, la phase d’échappement et l’émergence d’une maladie maligne. Durant cette phase, seuls les acteurs de l’immunité adaptative interviennent. En effet, des travaux ont montré que la déplétion des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T CD4+ ou CD8+) ou des cytokines favorisant l’immunité adaptative (IFN-ɣ et IL-12) induisait la croissance rapide des sarcomes, tandis que l’inhibition des cellules NK n’avait pas d’effet (Koebel et al. 2007).

Ces 2 phases sont importantes dans l’induction et le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale, néanmoins, les cellules tumorales peuvent échapper au contrôle du système immunitaire conduisant à l’apparition d’un cancer.

2.2.3 La phase d’échappement

La phase d’échappement est décrite comme l’échec du système immunitaire à éliminer les cellules tumorales. En effet, à ce stade, les cellules tumorales ont acquis des modifications génétiques et épigénétiques leur permettant d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire, ce qui favorise la croissance des tumeurs et le cancer devient cliniquement détectable.

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L’échappement tumoral à la réponse immunitaire peut être lié à :

- La cellule tumorale

- L’environnement tumoral et aux cellules effectrices du système immunitaire.

 Mécanismes inhérents aux cellules tumorales

Les cellules tumorales peuvent échapper à la réponse immunitaire par des mécanismes de résistance à la lyse, la perte d’expression membranaire du récepteur Fas, des mutations de

TP53, ou la perte d’expression antigénique.

Certaines cellules tumorales sont capables de synthétiser des facteurs de croissance qui les stimulent de manière autocrine. Par exemple, l’IL-6 impliquée dans de nombreux cancers est l’un des facteurs de croissance les plus importants agissant de manière autocrine sur la cellule tumorale. Cette cytokine induit l’activation de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) qui permet l’échappement des cellules tumorales en bloquant la production des signaux inflammatoires par le système immunitaire (Grivennikov et Karin 2010).

Par ailleurs, les cellules tumorales peuvent perdre leur antigénicité suite à diverses mutations ce qui empêche leur reconnaissance par le système immunitaire. La perte d'antigénicité peut résulter de la sélection immunitaire par les cellules cancéreuses ou de défauts de présentation des antigènes liés à la perte ou à la régulation négative du CMH de classe I (Schreiber, Old, et Smyth 2011a). En effet, une étude a montré une baisse d’expression des molécules CMH I dans 20-60 % des tumeurs (Campoli et Ferrone 2008). En outre, les modifications des molécules CMH de classe I et II sont considérées comme des facteurs pronostiques indépendants. La perte des molécules de co-stimulation, en particulier B7 ou l’expression de molécules inhibitrices telles que B7-H1 par les cellules tumorales ont également été rapportées (Sconocchia et al. 2014).

 Mécanismes inhérents au microenvironnement tumoral et au système immunitaire

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La tumeur représente une structure complexe intégrée dans un environnement immunosuppresseur qui favorise la progression tumorale. Par exemple, l'activation et la maturation des DC dépend du microenvironnement local et peut être bloquée ou polarisée par des facteurs spécifiques responsables de la différenciation en DC tolérogènes et immunosuppressives (Y. Ma et al. 2013). Par ailleurs, les cellules NK exprimant le récepteur inhibiteur PD-1 (Program of Death-1) peuvent perdre leur activité cytolytique et favoriser la progression tumorale (Pesce et al. 2017).

Les cellules tumorales peuvent produire des cytokines immunosuppressives, telles que le VEGF, TGF-β, la galectine ou l'indole-amine 2,3-dioxygénase (IDO), qui recrutent des cellules immunitaires immunosuppressives, essentiellement des Tregs, des MDSC et les macrophages associés aux tumeurs (Vesely et al. 2011).

o Les MDSC

Les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) dérivent de cellules myéloïdes par modulation pathologique de la myélopoïèse par des médiateurs inflammatoires. Elles représentent une population hétérogène de cellules qui comprend des granulocytes, des macrophages ou des DC. Ces cellules s’accumulent au cours de l'inflammation chronique et de la progression tumorale et présentent des activités immunosuppressives puissantes (Parker, Beury, et Ostrand-Rosenberg 2015). Ainsi, les MDSC consomment les acides aminés (arginine et cystéine) essentiels à la prolifération des cellules T (Schreiber, Old, et Smyth 2011b). De plus, elles produisent du No et des ROS qui provoquent la nitration des récepteurs TCR et induisent ainsi l’apoptose des lymphocytes (Bogdan 2001).

Les MDSC ont également la capacité d’intervenir directement sur le développement et la néoangiongènése de la tumeur (Umansky et al. 2016). En effet, ces cellules produisent du VEGF et un facteur de croissance fibroblastique basique (bFGF) qui favorisent la néoangiogenèse tumorale (Yang. 2004). De plus, les MDSC infiltrant les tumeurs produisent des protéines inflammatoires S100A8 et S100A9 induites par le VEGF et le TGF-β qui renforcent leur activité immunosuppressive et favorisent l'activation des voies de signalisation MAPK (Mitogen-activated protein kinases) et NF-κB (nuclear factor-kappa B)

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dans les cellules tumorales (Hiratsuka et al. 2006), stimulant ainsi la progression tumorale (Figure 8).

Figure 8 Les MDSC dans la progression tumorale. Les MDSC sécrètent des facteurs comme le MMP, le VEGF, ou le TGF-β qui peuvent stimuler la néoangiogenèse, la prolifération tumorale et l’apparition de métastases. (Umansky et al. 2016).

o Les lymphocytes T régulateurs (Tregs)

Les Tregs sont des lymphocytes T CD4+ qui expriment constitutivement CD25 et le facteur de transcription Foxp3 (forkhead box P3). Ils inhibent les lymphocytes T en produisant des cytokines immunosuppressives, telles que l’IL-10 et le TGF-β ou en exprimant des molécules inhibitrices comme CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), PD-1 (Programmed cell death protein 1) et PD-L1 (Programmed death-ligand 1). De plus, les Tregs consomment l’IL-2 nécessaire au maintien de la fonction des cellules T cytotoxiques (Moon, Kim, et Seoh 2015). Il a été rapporté une augmentation du taux de Tregs dans les cancers (Mougiakakos et al. 2011).