La leptine

Y2R exprimé au niveau du nerf vague pour inhiber la PA (Iwasaki et al., 2013) (Koda et al., 2005) (mécanismes développés dans la section 5.3).

3.3.3. Dérivésdupré‐pro‐glucagon

Le pré-pro-glucagon est une hormone synthétisée dans les cellules L de l’intestin, dans les îlôts pancréatiques et au niveau central. Cette pré-hormone est ensuite clivée en glucose-like peptide 1 (GLP-1), GLP-2, et oxyntomoduline qui interviennent tous dans la régulation de la PA.

Une des fonctions majeures du GLP-1 est la régulation du métabolisme glucidique, mais il est également impliqué dans la régulation de la PA. En effet, une administration périphérique de GLP-1 chez l’homme réduit la PA et augmente la sensation de satiété (Naslund et al., 1999). La demi-vie du GLP-1 étant inférieure à deux minutes, il agirait principalement au niveau vagal via notamment l’activation de son récepteur GLP-1R (Kakei et al., 2002; Ronveaux et al., 2014).

A l’inverse du GLP-1, l’action inhibitrice du GLP-2 sur la PA est principalement centrale. Une administration centrale de GLP-2 diminue la PA (Guan, 2014) et il a été même suggéré que le GLP-2 soit un neurotransmetteur impliquée dans la régulation de la PA (Guan, 2014). Il est cependant plus connu pour son action périphérique majoritaire qui est d’augmenter la capacité d’absorption au niveau intestinal en augmentant l’activité d’enzymes de la bordure en brosse et en inhibant la vidange gastrique (Guan, 2014).

L’oxyntomoduline peut passer la BHE et stimuler les neurones du noyau arqué via l’activation du récepteur au GLP1. Une administration centrale et périphérique d’oxyntomoduline diminue la PA et la prise de poids chez le rat (Dakin et al., 2002).

3.3.4. Laleptine

La découverte de la leptine par l’équipe de Zhang en 1999 (Zhang et al., 1994) a constitué une avancée majeure dans la compréhension de la régulation de l’homéostasie énergétique. Cette hormone, principalement synthétisée par les adipocytes, est considérée comme le reflet de la masse grasse d’un individu (Munzberg et al., 2015). Cependant, elle est également exprimée dans de nombreux tissus et notamment dans l’estomac où sa production joue un rôle important dans la régulation de la PA (Bado et al., 1998).

Le gène db codant pour le récepteur à la leptine a été identifié en 1995 par l’équipe de Tartaglia (Tartaglia et al., 1995). Ce gène subit des mécanismes d’épissage alternatif conduisant à 6 isoformes différents leur conférant chacun des rôles précis : Ob-Ra à Ob-Rf. Suite à l’épissage, l’isoforme Ob-Re ne possède pas de domaine transmembranaire, il est donc une forme soluble du récepteur et serait impliqué dans le contrôle de la leptinémie (Munzberg et al., 2015). L’isoforme le plus court, Ob-Ra, permet le transport de la leptine à travers la BHE (Bjorbaek et al., 1998). Enfin, l’isoforme le plus

Figure 9 : Cascade de signalisation de la leptine.

La fixation de la leptine sur son récepteur Ob-Rb induit l’activation de plusieurs voies de signalisation

(Jak2/STAT3, MAPK, PI3K, AMPK). La signalisation de la leptine est négativement correlée par le Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3), protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) et le stress du réticulum endoplasmique mais positivement régulée par Src homology 2 B adaptor protein 1.

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long, Ob-Rb, possède un domaine intracellulaire lui permettant d’activer différentes voies de signalisation suite à sa liaison avec la leptine (Park et al., 2014). La liaison de la leptine sur son récepteur Ob-Rb active 5 voies différentes de signalisation (Figure 9). La cascade de signalisation se termine par l’induction des facteurs de transcription Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) et STAT5 (Park et al., 2014). Deux protéines sont impliquées dans le rétrocontrôle négatif : suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) et protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1b) (Park et al., 2014).

La leptine peut-être caractérisée comme une hormone multifonctionnelle qui régule non seulement l’homéostasie énergétique mais également d’autres fonctions physiologiques tels que les fonctions gastro-intestinales (Guilmeau et al., 2004). L’effet de la leptine sur la régulation du comportement alimentaire a été mis en évidence grâce à l’utilisation de modèles d’animaux mutés soit pour la leptine (ob/ob (Zhang et al., 1994)) soit pour son récepteur (db/db (Lee et al., 1996) et le rat Zucker (Zucker et al., 1972) qui présentent tous une obésité (Chapitre 5 section 1.1). De la même manière, chez l’homme, une mutation du gène db conduit à une hyperphagie et une obésité morbide (Clement et al., 1998).

Même si les leptines adipocytaire et gastrique sont structurellement identiques, leur processus de sécrétion sont différents. Au niveau du TA, la leptine est secrétée de façon continuelle, à l’inverse de la leptine gastrique qui est secrétée rapidement et de façon transitoire en réponse à certains stimuli tels qu’un repas (Guilmeau et al., 2004). Ainsi, on peut suggérer que la leptine gastrique serait majoritairement impliquée dans la régulation de la PA à court terme, tandis que la leptine adipocytaire agirait comme indicateur de stockage pour réguler la PA à plus long terme (Cammisotto et al., 2012). A court terme, à l’état nourri, plusieurs facteurs tels que la CCK ou des stimulations provenant du nerf vague augmentent la production de leptine gastrique (Sobhani et al., 2002; Guilmeau et al., 2004; Cammisotto et al., 2012). Une fois produite, la leptine gastrique peut agir au niveau de l’estomac mais peut également entrer dans la lumière intestinale (Guilmeau et al., 2004). Tout d’abord, au niveau des VANs gastriques et intestinaux la leptine potentialise l’activité anorexigène de la CCK (Guilmeau et al., 2004) dont le mécanisme sera développé dans la section X. La leptine gastrique agit également au niveau des EECs en augmentant la production et la sécrétion de CCK (Guilmeau et al., 2004). Tout comme la leptine adipocytaire, la leptine gastrique peut se retrouver dans la circulation sanguine pour agir au niveau central où, via l’interaction avec son récepteur OB-Rb, elle active les neurones anorexigènes POMC/CART et inhibe les neurones oréxigènes AgRP/NPY de l’ARC (Schwartz et al., 2000).

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3.3.5. Polypeptide pancréatique (PP)

Le polypeptide pancréatique (PP) appartient également à la famille des PP-fold. Le PP est secrété par cellules endocrines du pancréas en réponse à l’ingestion d’un repas (Woods et al., 2006) ainsi que la CCK (Kojima et al., 2007). Le PP exerce une multitude d’actions régulatrices telles que l’inhibition de la sécrétion exocrine du pancréas et de la motricité gastrique (Woods et al., 2006; Kojima et al., 2007) mais également la réduction de la PA (Malaisse-Lagae et al., 1977; Asakawa et al., 2003; Batterham et al., 2003; Kojima et al., 2007). En effet, une administration intraveineuse de PP réduit la PA chez des souris obèses et normales (Malaisse-Lagae et al., 1977; Asakawa et al., 2003) ainsi que chez l’homme (Batterham et al., 2003). Le PP, libéré dans la circulation sanguine, peut passer la BHE et activer son récepteur Y4R exprimé au niveau des régions du complexe dorso-vagal dont le NTS et le noyau dorsal moteur du vague. Le PP va ainsi moduler les fonctions gastro-intestinales via les neurones efférents du vague (Kojima et al., 2007). Cependant, il a été également suggéré que le PP pourrait agir au niveau des VANs puisqu’une injection de PP en i.p. induit une décharge calcique au niveau du ganglion noueux (Iwasaki et al., 2013).

3.3.6. Insuline

L’insuline est sécrétée par les cellules béta des îlots de Langerhans du pancréas en réponse à une hyperglycémie. Outre son rôle dans le métabolisme glucidique, l’insuline diminue la PA (Filippi et al., 2013). Après avoir traversé la BHE, l’insuline via ses récepteurs (Insulin Receptor IR) inhibe l’activité des neurones NPY et active les neurones POMC de l’ARC réduisant ainsi la PA (Filippi et al., 2013).