Quels sont les facteurs pouvant modifier la physiologie des VANs lors de l’obésité ?

anorexigènes (Paulino et al., 2008; de Lartigue et al., 2012). Cette perte de plasticité des VANs pourrait être à l’origine de l’hyperphagie observée lors de la consommation d’un régime obesogène (Figure 12).

L’action orexigène de la ghréline sur les VANs et la présence d’une résistance à la ghréline au niveau des VANs n’est pas reconnue au sein de la communauté scientifique. Une étude récente a montré que la ghréline n’induisait plus de décharge nerveuse vagale et que l’activation de l’ARC en réponse à l’injection de ghréline, mesurée par l’expression de Fos, était diminuée chez des animaux DIO (Naznin et al., 2015). Les auteurs suggèrent que la perte de sensibilité à la ghréline serait majoritairement due à la réduction de l’expression de GHSR au niveau hypothalamique et vagal (Naznin et al., 2015). A l’inverse, Kentish et collaborateurs ont montré que la consommation d’un régime obesogène améliorerait l’action inhibitrice de la ghréline sur les VANs (Kentish et al., 2012). Avec une activité inhibitrice augmentée, la ghréline serait ainsi plus active pour inhiber la phosphorylation de STAT3 et réduire la synthèse de CART. De même, elle renforcerait l’inhibition sur les tensiorécepteurs de l’estomac, diminuant les signaux de distension envoyés au SNC (Kentish et al., 2012).

L’ensemble de ces résultats montrent l’importance des dysfonctions du nerf dans les altérations du comportement alimentaire chez l’obèse. Cependant, les mécanismes précis conduisant à ces dérégulations ne sont pas totalement élucidés.

5.4.3. Quels sont les facteurs pouvant modifier la physiologie des VANs

lors de l’obésité ?

L’obésité est caractérisée par une élévation du taux plasmatique de plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI) (De Taeye et al., 2005). Cette protéine, majoritairement impliquée dans les phénomènes de thrombose, pourrait également modifier la physiologie des VANs. Les travaux de Kenny et collaborateurs ont montré qu’une surexpression de PAI-1 au niveau de l’estomac induisait une hyperphagie et une obésité (Kenny et al., 2013). Les animaux présentaient également une perte de sensibilité à la CCK réduisant l’effet inhibiteur sur la PA (Kenny et al., 2013) et la vidange gastrique (Gamble et al., 2013). Plus précisément, la PAI-1 inhiberait la translocation nucléaire d’EGR-1, empêchant ainsi la synthèse de CART et le basculement des VANs vers un phénotype anorexigène (Kenny et al., 2013).

Il est maintenant reconnu que la consommation d’un régime obesogène conduit à une réponse inflammatoire à la fois systémique et hypothalamique. L’inflammation semblerait être le point de départ de la résistance à la leptine comme le conclut de Git, dans un revue récemment publiée (de Git et al., 2015) (Cf chapitre 1. Section 4.2). Se basant sur ces observations, Waise et collaborateurs ont mesuré l’inflammation dans les VANs suite à un régime obésogène. Ils ont montré que chez la souris,

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un jour de régime hyperlipidique à 60% de lipides induit une augmentation des marqueurs d’inflammation (ionized calcium-binding adapter molecule 1 Iba-1 et cluster of differentiation 86

CD86) et de l’expression de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6) (Waise et al., 2015). Cet

état inflammatoire du ganglion noueux est également présent chez des souris ayant consommé un régime obesogène (60% de lipides) pendant 12 semaines (Naznin et al., 2015).

Un deuxième facteur biologique caractéristique de l’obésité et pouvant être à l’origine de l’inflammation systémique est la présence dans le sang d’un composé des membranes bactériennes intestinales : le LPS. Etant donné leurs localisations proches de la muqueuse intestinale, les VANs, qui expriment TLR4 (Hosoi et al., 2005), sont des tissus avec lesquels le LPS pourrait interagir. En effet, une infusion de LPS produit une décharge de calcium sur des cultures primaires de nerf vague (Riley et al., 2013) et une administration intra-jéjunale ou plasmatique de LPS active les neurones du NTS (Gakis et al., 2009). De plus, une infusion de LPS sur des cultures primaires de nerf vague augmente la quantité de cellules positives à TLR4 (de Lartigue et al., 2011). De même, un régime hyperlipidique (60% de lipides) pendant 12 semaines augmente l’expression génique de TLR4 au niveau du ganglion noueux (Naznin et al., 2015). Sur des cultures primaires de ganglion noueux, une infusion de LPS induit une dérégulation de la signalisation de la leptine caractérisée par une augmentation dose-dépendante de l’expression SOCS3 (de Lartigue et al., 2011). Une infusion chronique de LPS pendant 8 semaines (12 µg/kg de poids) à l’aide de mini-pompes implantées chez le rat induit une résistance à la leptine au niveau de VANs (de La Serre et al., 2015). En conséquence, ces animaux présentaient une perte de sensibilité à la CCK conduisant à une hyperphagie et une obésité (de La Serre et al., 2015). Ainsi, l’élévation de l’endotoxémie, pourrait être un facteur responsable de la perte de sensibilité à la CCK et de l’hyperphagie observée lors de l’obésité.

80 En résume :

La régulation du comportement alimentaire a fait l’objet d’un grand nombre de recherches, il est ainsi connu que des hormones périphériques agissent au niveau central ou via le nerf vague pour réguler la PA. De plus, l’obésité est caractérisée par une perturbation de la régulation du comportement alimentaire notamment au niveau hormonal. Cependant, les altérations en termes de production, d’expression de récepteurs ou de sensibilité ne sont pas homogènes entre les études.

A l’inverse, la présence d’une résistance à la leptine dans l’hypothalamus et les VANs semble être un résultat consensuel de la littérature. Au niveau du nerf vague, la leptine n’est plus capable de potentialiser l’action anorexigène de la CCK diminuant ainsi les signaux de satiété envoyés à l’hypothalamus. Bien que la résistance à la leptine induite par la consommation d’un régime obesogène ait largement été décrite dans la littérature, les éléments conduisant à cette résistance ne sont pas encore clairs. Le LPS a été proposé comme un facteur déclencheur de la résistance à la leptine dans les VANs même si les mécanismes précis ne sont pas encore totalement élucidés.

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