La fermeture fonctionnelle :

La o t a tio du DA à la aissa e est la sulta te d’u e diminution des taux de molécules vasodilatat i es et d’u e aug e tatio de la p essio pa tielle e o g e PO2). Ces 2 grands

s st es agisse t e s e gie pou p o ouvoi la fe etu e du DA. D’aut es ol ules vasoconstrictrices participent également à la fermeture fonctionnelle, sans pour autant en être des acteurs majeurs.

a. La chute des taux de PG à la naissance

Les taux de PGE2 hute t de l’o d e de fois da s les heu es suiva t la aissa e (Clyman et

al., 1980). Cette diminution résulte de la disparition de leur source principale, le placenta, et de l’aug e tatio du d it sa gui pul o ai e, le lieu ajeu du ata olis e des PG, pa la prostaglandine désh d og ase PGDH . L’i ve sio du sens du flux dans le DA au moment de la naissance, qui cause une augmentation du débit pulmonaire, pe et d’aug e te le volume sanguin subissant ce catabolisme.

Pa ado ale e t, l’aug e tatio de PO2 entraine une augmentation locale de la production

de PGE2 par le DA (Clyman et al., 1980) (Coceani et al., 1986). De façon concordante, Il a aussi été

observé une augmentation de COX2 dans le DA dans les heures suivant la naissance au niveau protéique (Trivedi et al., 2006). Cette o t adi tio est e pli a le de faço s. D’u e pa t, la PGE2

peut agir sur son récepteur EP3, ce qui provoque une vasoconstriction (Smith and McGrath, 1995). L’e p essio de EP aug e te ait et elle de EP di i ue ait hez les lapi s à te e (Fan et al., 2010). D’aut e pa t, l’aug e tatio de la PO2 est concomitante à une inhibition de PGI2 synthase, ce

qui peut conduire à une accumulation de PGH2 (Figure 36). Or, cet intermédiaire est une molécule vasoconstrictrice, car elle est un agoniste endogène des récepteurs TP (récepteurs du thromboxane) (Yokota et al., 2012).

b. L’augmentation de la pression partielle en oxygène (PO2)

La PO2 au ou s de la vie fœtale est de l’o d e de à Hg (Heymann and Rudolph,

1975) o t e à Hg hez l’adulte. Alo s ue les effets vaso o st i teu s de l’aug e tatio de la PO2 sur le DA sont connus depuis les années 1950, les mécanismes moléculaires sous-jacents ne

fo t toujou s pas l’o jet d’u o se sus.

Deu od les pou e pli ue la d te tio de l’O .

Statut Redox :

Dans ce modèle, les canaux potassium redox-dépendants sont inhibés par des dérivés oxygénés (anion superoxyde, peroxyde d’h d og e p oduits pa la haîne de transport des électrons de la mitochondrie. I vivo, il se le a uis ue l’i hi itio de o posa ts de la chaîne de

transport des électrons affecte le tonus du DA. Les controverses existent cependant sur la nature exacte du signal, sur ses cibles et sur le timing de la réponse (Stoller et al., 2012). Il apparaît que la p odu tio de d iv s o g s est d pe da te d’u p o essus de fissio ito ho d iale. La f ag e tatio des ito ho d ies est essai e à l’aug e tatio du ta olis e o datif da s les SMC du DA et essite l’a tivatio de DRP1 (dynamin related protéin 1), une protéine GTPase clef du processus de fission (Hong et al., 2013). La dépolarisation de la VSMC est également liée à l’i hi itio des a au potassiu voltage-dépendants (« delayed rectifier potassium chanels ») et ATP-dépendants du DA. Cette dépolarisation entraî e l’ouve tu e des a au al iu voltage- d pe da ts, l’e t e du al iu et la o t a tio .

Cytochrome P450 :

Co ea i et ses oll gues o t la ge e t tudi la d te tio de l’O2 par des membres de la

famille des cytochromes P450. Ils proposent ue les ta olites de l’AA, p oduits pa les a tivit s lipoxygénase et monooxygénase des cytochromes P450 (Figure 36), o stitue t l’ tape i itiale de d te tio de l’O2. Elle serait suivie par une augmentation de la p odu tio pa les CE d’e dotheli e-1

(ET-1), un puissant vasoconstricteur, qui agirait ensuite sur les VSMC via le récepteur ETA (Stoller et al., 2012).

La atu atio du s st e de d te tio de l’O2 da s le DA s’effe tue e fi de gestatio . La

atu atio de e s st e peut t e a l e pa l’ad i ist ation maternelle de Vitamine A (Wu et al., 2001).

L’aug e tatio de al iu i t a ellulai e.

Le al iu e t a ellulai e est le p i ipal o t i uteu à l’aug e tatio de al iu intracellulaire. Les canaux calcium de type L font consensus pour leu i pli atio da s l’e t e de calcium. Récemment, la participation des canaux de type T à ce processus a également été démontrée (Stoller et al., 2012).

Les réserves de calcium intracellulaire peuvent aussi être mobilisées, notamment à la suite de la p odu tio d’ET-1. Elle va agir sur les récepteur ETA des VSMC, ce qui va mobiliser la voie IP3 et in fine la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique (Figure 37) (Yokoyama et al., 2010a). La sensibilisation au Calcium.

Le système Rho kinase est impliqué dans la sensibilisation au calcium. Il intervient pour gule l’ uili e e t e la MLCK M osi Light Chai Ki ase et la MLCP M osi e Light Chai Phosphatase . C’est u s st e i d pe da t des a au Cal iu et Potassiu ui i itie la o t a tio e i hi a t la MLCP. Da s les a t es pul o ai es, l’h po ie i duit la fo e a tive de RhoA, qui à son tour active ROCK qui va inhiber la MLCP et par conséquent prolonger la contraction. Au o t ai e, da s le DA, la vaso o st i tio s’effe tue suite à l’a tivatio de ‘hoB et de ‘OCK -1 (Rho-associated protein kinase 1) en réponse à une augmentation de PO2 (Figure 37) (Kajimoto et al.,

Figure 37 La d te tio de l’O et la se si ilisatio au al iu des VSMC du DA Schéma adapté de(Kajimoto et al., 2007).

c. Autres mécanismes

Les prostaglandines sont impliquées dans la vasoconstriction du DA. En effet, les récepteurs TP et EP3 sont exprimés dans le DA, et en présence d’ago istes de es récepteurs, le DA se contracte. Les ellules de l’adve ti e so t apa les de p odui e des su sta es vaso o st i t i es, o e l’hista i e (Smith, 1998).

L’a giote si e II pou ait t e i pli u e da s la fe etu e du DA. E effet, l’i hi itio de l’ACE Agiote si Co ve ti g E z e pa l’E alap il est espo sa le d’u d lai da s la fe etu e du DA et de sa ouve tu e lo s u’il est ad i ist 3h après la naissance (Takizawa et al., 1994). Cepe da t les effets de ette e z e ’o t pas t tudi s e post-natal. Le DA se contracte également en répo se à la ad ki i e et l’ad ali e via des epteu s α-adrénergiques (Smith, 1998).

Une composante neurale est aussi impliquée dans la fermeture fonctionne lle. Le DA est innervé par des fibres nerveuses contenant des catécholamines. Le DA se contracte en réponse à la noradrénaline. Le DA est aussi i e v pa des fi es o te a t de l’a t l holi e et il se o t a te en réponse à cette substance (Smith, 1998).

d. Présence de VSMC contractiles dans le DA :

Le prérequis indispensable à la fermeture du DA à la naissance est la présence dans ce vaisseau de VSMC contractiles. Cet aspect est souligné par la présence de PDA dans des modèles murins présentant une défaillance dans la synthèse de protéines contractiles des VSMC . Il sera discuté en détails dans le paragraphe consacré aux modèles murins de PDA.

e. L’implication des plaquettes

Le groupe du Dr. Massberg a is e vide e e l’i pli atio des pla uettes da s la fe etu e fo tio elle du DA. Des od les u i s de d faut d’ag gatio pla uettai e p se te t

en effet des PDA (Echtler et al., 2010). Malg des od les u i s o vai a ts, l’i pli atio des plaquettes dans la fermeture du DA reste très discutée, ota e t hez l’hu ai .

Les auteurs suggèrent que les plaquettes pourraient intervenir à 2 niveaux. Le premier serait elui de la si ple o st u tio a i ue ave la fo atio du th o us. A l’appui de ette hypothèse, ils montrent par microscopie intravitale le recrutement des plaquettes dans le DA en train de se fe e . Le se o d iveau se ait elui d’u e i pli atio des pla uettes da s le e odelage de la paroi puisque les plaquettes favorisent la migration et la prolifération des vaisseaux lésés. Cet aspect sera discuté dans le paragraphe suivant consacré à l a fermeture anatomique du DA et aux remodelages cellulaires qui lui sont associés.