Formation de la lymphe et flux dans le réseau lymphatique

Le réseau lymphatique mature permet de reconduire les fluides interstiels collectés jus u’au réseau sanguin. Trois hypothèses ont été débattues pour expliquer la formation de la lymphe : le t a spo t v si ulai e, le g adie t de p essio os oti ue et le g adie t de p essio h d auli ue. C’est la dernière hypothèse qui est la plus largement admise (Wiig and Swartz, 2012). Après s’ t e fo e dans les capillaires, la lymphe est acheminée dans les collecteurs grâce à des compressions externes, au gradient pression ou encore g â e à u a is e d’aspi atio (Wiig and Swartz, 2012).

Une fois la lymphe dans les collecteurs, son flux est assuré grâce aux contractions rythmiques des SMC des lymphangions, tandis que la présence des valves le long des collecteurs assure le caractère unidirectionnel de ce flux. Il est ad is ue les l pha gio s se o t a te t d’u e a i e p istalti ue, ’est-à-dire avec des contractions radiales se propageant le long du vaisseau (Margaris and Black, 2012). La contraction de VSMC se propage donc à l’i age d’u e vague, avec une vitesse de l’o d e de à /s. La coordination de cette propagation semble pour partie être liée à la présence de jonctions communicantes (« gap junctions ») (Zawieja et al., 1993).

La propulsion de la lymphe est affectée par des mécanismes intrinsèques et extrinsèques. Les premiers regroupent la pré-charge et la post-charge de chacun des lymphangions, la pression

transmurale, les forces de isaille e t, l’i e vatio et des facteurs circulants (prostaglandines, bradykinine, substance P) (Muthuchamy and Zawieja, 2008). Les mécanismes extrinsèques englobent la contraction des muscles squelettiques, la mobilité des organes à proximité ainsi que les pulsations a t ielles. L’i po ta e de es a is es l’u pa appo t à l’aut e ’est pas t a hée (Margaris and Black, 2012).

Tableau 1 Modèles murins impliqués dans la maturation du réseau lymphatique

Gène Fonction Phénotype lymphatique

Akt1 Ser/Thr ki nase Abs ence de développement des va lves, diminution du nombre de LEC et du di a mètre des va isseaux, diminution du recouvrement des petits collecteurs pa r l es SMC. (Zhou et al., 2010)

Angpt2 Fa cteur de croissance, l i gand du récepteur TIE

As ites h leuses, Ch lotho a , Œd es, A se e de Valves peau et més entère), recouvrement a normal de capillaires par SMC. Les souris Ang2- /- su vive t jus u’à l’âge adulte da s u fo d C BL/ , elles so t plus se si les lo s u’elles so t i es ave /J. Le ph ot pe WT est l a rgement restauré en exprimant ANG1 sous la dépendance du promoteur de Ang2. (Del linger et al., 2008)

Pi3kca Mutations bloquant l’i te a tio ave Ras

Is oforme catalytique p110α de la PI3- ki nase

As ci te chyl euse, le réseau est beaucoup moins branché et moins l arge. Très peu de sou is su vive t jus u’à l’âge adulte, ais elles ui l’atteig e t se le t e o e sa t . Le ph ot pe l phati ue ’est pas a al s e déta il. (Gupta et al., 2007)

Pik3r1 Sous -unité régulatrice de PI3-kinase

As ci te chyl euse, les capillaires de l a peau sont plus l arges et moins branchés, l es collecteurs du diaphragme sont moins branchés, absence de va lves. Les s ouriceaux meurent 1 jour après l a naissance. PI3K down- gule l’e p essio de l E dogli e. (Mouta-Bellum et al., 2009)

Itga9 Adhésion Ch lotho a , a t du d veloppe e t des valves à l’ tape de o st i tio , feuillets des valves ou t, œu de at i e de la valve d so ga isé ou a bs ent. Les souris Itga9-/- meurent a u cours de la période périnatale en lien a vec des chylothorax. (Bazigou et a l., 2009)

FN-EIIIA Composant de la MEC, l i gand de ITGA9

Recouvrement partiel du phénotype des Itga9-/-, le nombre de va lves affe t de d faut d’ lo gatio ta t oi s i po ta t ue hez les Itga9-/-. (Ba zigou et a l., 2009)

Emilin1 Composant de la MEC Les va isseaux LYVE1-positifs s ont plus nombreux et plus larges, dans la peau et l’i testi ais aussi da s les ga glio s. H pe plasie des vaisseau ,

du tio du o e de fila e ts d’a age et clapets entre les LEC des ca pi llaires anormaux : jonctions a dhérentes, chevauchement de plus de 2 LEC. Dra i nage moins efficace et fuite de lymphe. (Danussi et al., 2008) Efnb2 (mutation du site de liaison au domaine PDZ) Li ga nd tra ns membranaire du récepteur EphB4

Chyl othorax, Absence de va lves, Défaut de bourgeonnement des capillaires, défa uts de drainage, recouvrement des capillaires par l es SMC. Les

s ouriceaux meurent dans l es 3 s emaines suivant la naissance, ta ndis que les Ephri nB2 dont les tyrosines s ont mutées en phénylalanines survi vent jus u’à l’âge adulte. (Makinen et al., 2005)

Foxc2 Fa cteur de

tra ns cription

Abs ence de maturation des collecteurs, défaut de bourgeonnement, recouvrement des ca pillaires par SMC, a bsence de va lves, défauts de dra i nage. (Petrova et al., 2004) (Norrmen et al., 2009) (Dagenais et al., 2004)

Nfatc1 Fa cteur de tra ns cription

Abs ence de Valves et va isseaux élargis, recouvrement des capillaires par les SMC. L’i validatio de Nfatc1 est létale au cours du développement embryonnaire, a vant l e remodelage. (Norrmen et al., 2009) Cx37 Protéi ne des jonctions

communicantes

Réduction du nombre de va lves et absence de valves fonctionnelles due à un défaut de constriction dans les étapes i nitiales. D éfauts de drainage l ymphatique. (Sabine et al., 2012)

Sema3A Li ga nd de la Pl exine-A1 et de l a NRP1

Ai re des valves plus faible, va lve recouverte par des SMC, défaut de dra i nage. (Bouvree et a l., 2012)

PlexinA1 Récepteur de SEMA3A Ai re des valves plus faible. (Bouvree et al., 2012) Nrp1 (mutation

du site de liaison à Sema3A)

Récepteur de SEMA3A Ai re des valves plus faible. (Bouvree et al., 2012)

Reelin Gl ycoprotéine de la MEC

Mai tie de l’e p essio de LYVE1 dans les collecteurs et diminution de leur recouvrement en SMC, di amètre irrégulier des collecteurs, diminution de la qua ntité de La minine-α . Ph ot pe est ei t à la peau de l’o eille. D faut de dra inage lymphatique. (Lutter et al., 2012)

Sphingosine kinase 1 et2

Enzyme produisant la s phingosine-1- phos phate.

Ca pi llaires tortueux présentant du bourgeonnement (trachée et di a phragme). Jonctions en bouton moins nombreuses et plus diffuses. (Pha m et al., 2010)

Celsr1 et Vangl2 Composant de la voie de s ignalisation PCP

Abs ence de va lves ca usée par une incapacité des cellules PROX1-positives à se o ie te pe pe di ulai e e t à l’a e du vaisseau (Tatin et al., 2013).