La cytotoxicité des anticancéreux et radicaux libres

Dans des conditions physiologiques normales, les cellules contrôlent les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène en équilibrant la génération d'espèces réactives de l'oxygène avec leur élimination par un système de piégeage (glutathion-GSH réduit, superoxyde dismutase-SOD et catalase-CAT). Mais dans des conditions de stress oxydatif, des espèces d'oxygène réactives excessives peuvent endommager les protéines cellulaires, les lipides et l'ADN, entraînant des lésions mortelles dans les cellules qui contribuent à la cancérogenèse. Les cellules cancéreuses présentent un plus grand stress des espèces réactives de l'oxygène que les cellules normales, en partie en raison de la stimulation oncogène, de l'augmentation de l'activité métabolique et du dysfonctionnement mitochondrial.

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II.3.1. Le stress oxydant induit par le cyclophosphamide

le cyclophosphamide induit une diminution des taux des antioxydants non enzymatiques dans le plasma : glutathion, vitamine E, vitamine C et ceruloplasmine, et une augmentation du taux du MDA plasmatique (Senthilkumar et al., 2006), cela due à l’acroléine formé lors de la dégradation du 4-hydroxycyclophosphamide en moutarde phosphoramide, qui est un aldéhyde très réactif, il induit la formation des ROS et augmente la peroxydation lipidique provoquant ainsi l’augmentation du taux du MDA. Le glutathion qui est un des antioxydant cellulaires non enzymatiques protège la cellule contre les ROS générés par l’acroléine (Sheeja et Kuttan, 2006), ce dernier provoque ainsi une déplétion du glutathion cellulaire par la création d’une conjugaison avec ce dernier (Nafees et al., 2015), et sera excrété ensuite dans les urines sous forme d’acides 3-hydroxypropylmercapturic (Alarcon,1976).

Ayhanci et al. (2010), ont montré que le CPA induit un stress oxydant par une augmentation du taux du MDA ainsi que la diminution de l’activité antioxydante du GSH au niveau des reins. La néphrotoxicité est aussi associée à une inactivation de la SOD, ce qui conduit à l’accumulation de l’anion superoxyde qui peut réagir avec le NO pour former le peroxynitrite (ONOO-). Les dommages peuvent alors résulter de la déficience de la NO qui joue un rôle important dans la physiologie rénale ainsi que la surproduction du peroxynitrite (Abraham et Rabi, 2009).

II.3.2. Le stress oxydant induit par le cisplatine

Le stress oxydatif est l'un des mécanismes les plus importants impliqués dans la toxicité du cisplatine. La mitochondrie est la cible principale du stress oxydatif induit par le cisplatine, entraînant la perte du groupe sulfhydrle des protéines mitochondriales, l'inhibition de l'absorption du calcium et la réduction du potentiel de membrane mitochondriale (Saad Najjar et al., 2004).

Le cisplatine induit également des ERO qui déclenchent la mort cellulaire en plus des dommages à l'ADN. La mort cellulaire se produit lors de l'activation immédiate de nombreuses voies de signalisation, alors que les voies définies dépendent de la cellule (cancéreuse). La formation d'ERO dépend de la concentration de cis-diamminedichloroplatine (II) et de la durée d'exposition (Brozovic, Ambriovic-Ristov et al., 2010). L'homéostasie redox intracellulaire est maintenue par les molécules contenant le groupe thiol (-SH). Dans certaines conditions, un groupe thiol peut conduire à la formation de radicaux thiyle qui à leur tour peuvent interagir avec l'oxygène moléculaire, générant ainsi des espèces réactives de l'oxygène (Desoize, 2002).

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Le 5-FU a des effets toxiques directs sur l'endothélium vasculaire qui impliquent l'oxyde nitrique synthase (NO) endothélial et entraîne des spasmes coronariens et une vasoconstriction indépendante de l'endothélium via la protéine kinase C. Ils peuvent également induire des lésions cardiocytaires par le déclenchement d'un programme apoptotique qui pourrait être dû à l'induction de l'augmentation des ROS intracellulaires (Lamberti et al., 2012).

II.3.4. Le stress oxydant induit par leméthotrexate

La toxicité du MTX au niveau du foie semble se rapporter à la production des ROS, cela provoque des dommages au niveau des mitochondries et des membranes cytoplasmiques et induit des lésions tissulaires oxydatives. Ces anomalies représentent le résultat d’une augmentation de la peroxydation lipidique dans les tissus du foie (induit la libération de la MDA) et une diminution des taux d'enzymes anti oxydantes tel que le glutathion cellulaire (Tag, 2015 ; Moghadam et al., 2015). Ainsi, le MTX provoque l’inhibition du nicotinamide adénosine diphosphate (NADP) déshydrogénases –dépendantes cytosolique et l’enzyme malique (NADP), Ce qui suggère que ce médicament pourrait diminuer la disponibilité de NADPH (nicotinamide-adénosine di phosphate d'hydrogène) dans les cellules. Dans les conditions normales, le NADPH est utilisé par l’enzyme glutathion réductase pour maintenir l'état réduit de glutathion cellulaire (GSH), un important antioxydant cytosolique (Vardiet al., 2008; Moghadamet al., 2015).

II.3.5. Le stress oxydant induit par les anthracyclines

La structure chimique des anthracyclines de base quinone, son métabolisme hépatique, ainsi son mécanisme d’action induisent la formation des radicaux libre qui sont à l’origine de l’hépatotoxicité induite par ce médicament.

L’activité pharmacologique des anthracyclines provient de réactions d'oxydoréduction avec formation d'intermédiaire semi-quinone par gain d'un électron cédé par le NADPH et génération d'H2O2, de radicaux libres d’oxygène et OH. La conjugaison de la partie hydroquinone de la molécule d'anthracycline avec le fer ferrique intracellulaire peut conduire à la production non enzymatique de RLO (Lanzarini et al., 2000). L'hypothèse du développement d'un stress oxydatif induit par les anthracyclines a été largement documentée. L'augmentation de la production de RLO associée à une diminution des systèmes de défenses antioxydantes serait à l'origine des atteintes irréversibles observées au niveau des cellules (Lanzarini et al., 1991).

La production de RLO par les anthracyclines au sein des cellules, entraîne une peroxydation lipidique responsable de l'altération des fonctions membranaires. L'homéostasie

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calcique est alors perturbée, il s'ensuit une diminution de la contractilité musculaire, ainsi qu'un défaut de relaxation par « excès » du Ca²⁺ disponible au niveau des myofibrilles. De plus, le stress oxydatif associé peut induire directement des lésions mitochondriales avec une apoptose. La formation de ONOO ^-, au sein des cellules, pourrait également jouer un rôle important dans la toxicité des anthracyclines (Kakinuma et al., 2006).