L i te leuki e

2.1. Généralités

Da s les a es , l IL-6 a été simultanément découverte par de nombreuses équipes au vue de ses propriétés de protection contre une infection virale sur des fibroblastes et ainsi nommée IFN-β , sa apa it à sti ule la s tio d Ig par les lymphocytes B (B-cell stimulatory factor 2) ou encore son rôle dans la croissance cellulaire de nombreuses lignées (hepatocyte-stimulatory factor, hybridoma growth factor) (Simpson et al. 1997). L IL-6 est une glycoprotéine de 28 kDa aux effets pléiotropiques, impliquée aussi

91 bien dans la phase aigüe de la po se i fla atoi e ue da s l a ti atio de la po se immunitaire adaptative humorale et cellulaire. En outre, elle participe aussi à la régulation de nombreuses fonctions endocrines comme le métabolisme lipidique, la résistance à l i suli e, le s st e eu oe do i ie , l a ti it ito ho d iale et le o po te e t neuropsychologique (Hunter and Jones 2015). Le g e oda t l IL-6 est retrouvée sur le h o oso e hez l ho e et su le h o oso e hez la sou is. L IL-6 est composé de quatre exons et de quatre introns tout o e l Il-6 de plus, ces deux séquences ont montré % d ho ologie (Kishimoto 1989). Le epteu de l IL- est o pos e d u e sous u it gp et d u e sous u it IL- ‘α respectivement présente sur le chromosome 5 et sur le chromosome 3 chez la souris. La comparaison des séquences des gènes GP130/Gp130 et IL-

6R/Il-6r a montré 72% d ho ologie pou la p e i e et seule e t % pou la se o de

(Saito et al. 1992). L IL-6 est produite, en réponse à divers signaux de danger, par de nombreuses cellules hématopoïétiques (macrophages, DC, mastocytes, lymphocytes B), mais aussi par des cellules stromales, endothéliales et épithéliales. Sa sécrétion serait consécutive à l a ti ation des facteurs de transcriptions NF-κB et du C/EBPα do t les sites de liaiso o t t d its da s la gio p o ot i e de la s ue e oda t l IL-6 (Rincon 2012). Les fo tio s pl iot opi ues de l IL-6 sont en partie dues à la forme soluble du récepteur sIL- ‘α lui pe etta t d i te agi pote tielle e t a e toutes les ellules de l o ga is e pa la

trans-sig alisatio . La fo e e a ai e de l IL- ‘α se ait e p i e pa u o e de

cellules restreintes comprenant les leucocytes et les hépatocytes (Rincon 2012) et serait ajo itai e e t i pli u e da s les fo tio s ho ostati ues de l IL-6 ; tandis que la forme soluble du récepteur serait en partie responsable des fonctions pathologiques de cette dernière (Rabe et al. 2008). Pou e e ple, e tai s LT a ti s e p i a t pas la hai e membranaire IL- ‘α so t tout de e se si les au a ti it s de ette toki e via la fixation du complexe IL-6/sIL- ‘α à la sous-unité gp130 (Jones et al. 2010). La forme soluble du récepteur est produite par clivage enzymatique ou par épissage alternatif de la forme e a ai e hez l ho e (Hunter and Jones 2015) tandis que seul le clivage enzymatique de la forme membranaire est décrit chez la souris (Scheller et al. 2011). Lo s d u e a tio inflammatoire, les PNN impliqués dans la phagocytose de microorganismes et de débris eu e t apide e t pa apoptose. Cette apoptose i duit la li atio d « a disintegrin and

92 e tai es to i es a t ie es, l IL- α et le TFN-α o t t d its pou i dui e l a ti atio d ADAM et ai si le li age e z ati ue de l IL- ‘α (Scheller et al. 2011)

2.2. IL-6 et réponse inflammatoire

L IL- est u a ueu de l i fla atio et ou da s le s u au ou s de nombreuses pathologies infectieuses et inflammatoires suggérant son rôle dans de multiples aspects de la réponse immunitaire (Rincon 2012). L IL-6 entraine en particulier la synthèse hépatique des protéines de phase aigüe (Mihara et al. 2012) ainsi que des effets indirects sur l a gioge se e i duisa t la s tio de VEGF pa les ellules p se tes au site inflammatoire. De plus, elle serait également impliquée dans le trafic leucocytaire en favorisant le recrutement des PNN lors de la réponse inflammatoire aiguë puis en induisant la transition vers la phase de réparation via le recrutement de monocytes circulants (Hurst et al. 2001; Kaplanski et al. 2003). Pou se fai e l IL-6 active les cellules endothéliales et induit l e p essio de ol ules d adh sio o e l ICAM-1 et de chimiokines comme CXCL5, CXCL6, CCL8 (Silver and Hunter 2010). E fi , l IL-6 participerait également à la différenciation des o o tes e a ophages et à l apoptose des PNN fa o isa t ai si leu d g adatio et la phase de réparation tissulaire (McLoughlin et al. 2003).

T aditio elle e t, l IL-6 est décrite pour son rôle essentiel dans la transition entre l i u it i e et adaptati e. E effet, est u fa teu d a ti atio de LT qui prévient l apoptose de es ellules e i duisa t la s th se de fa teurs anti-apoptotiques comme B-

cell lymphoma -2 (Jones et al. 2010). Cette interleukine joue aussi un rôle essentiel dans la

différenciation des LT et B. Elle fa o ise la pola isatio Th e i duisa t l e p essio d IL-4 et d IL-13 et e i hi a t elle de l IFN- (Scheller et al. 2011).Da s u od le d asthme alle gi ue, l e p essio d IL-13 est en particulier réduite chez les souris IL-6KO suggérant un ôle ajeu de l IL-6 sur la s tio d IL-13 dans ce modèle (Neveu et al. 2009). Pour finir, l IL- i hi e l e p essio de FOXP pa les T eg et influence ainsi la plasticité des LTh au p ofit d u e pola isatio Th (Kimura and Kishimoto 2010). Le rôle de cette dernière dans la polarisation Th17 serait essentiel dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques telles que la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de C oh . De fait, le lo age ou u e d fi ie e du g e oda t l IL-6 réduit le développement de l a th ite i duite pa le ollag e, a lio e l asth e et e p he le développement de l e phalo lite auto-immune induite chez la souris (Silver and Hunter 2010). Ces

93 do es o t t e ploit es e li i ue hu ai e et o t pe is le d eloppe e t d u anticorps bloquant le récepteur membranaire et le récepteur soluble, le tocilizumab, utilisé e as d he des th apies a ti-TNFα da s le t aite e t de la pol a th ite hu atoïde (Rincon 2012)et de la maladie de Crohn (Silver and Hunter 2010).

2.3. Activit de l’IL-6 sur les kératinocytes

Les k ati o tes e p i e t et po de t à l IL-6 pour laquelle ils expriment la forme e a ai e du epteu . Da s l pide me humain, cette expression est restreinte à la couche basale proliférative de kératinocytes (Yoshizaki et al. 1990). Parmi les actions pl iot opes de l IL- , il a t o t u elle peut i dui e la p olif ation de kératinocytes humains en culture (Grossman et al. 1989). Néanmoins, cette activité semble nécessiter une o e t atio d IL-6 importante (50ng/ml) en comparaison aux activités prolifératives i duites pa d aut es fa teu s o e l EGF ou le TGFα (Hernandez-Quintero et al. 2006). De plus, le ôle de l IL- su les k ati o tes este o t o e s . Il a tout d a o d t d it ue la p odu tio d IL-6 par les kératinocytes sous le contrôle du promoteur du gène codant K14 ou ue l i je tio i t ade i ue d IL- e o i a te i duisait pas la prolifération des kératinocytes in vivo chez la souris. De plus, ces souris ne présentaient pas de phénotype cutané majeur et seule une hyperplasie était visible par histologie sans mise en évidence d alt atio de la diff e iatio pide i ue (Turksen et al. 1992). En revanche, chez le rat, l i je tio d u e o st u tio plas idi ue oda t l IL-6 humaine et exprimée par les kératinocytes induit un phénotype cutané caractérisé par un infiltrat dermique et une h pe plasie. Ce i sugg e des a ti it s de l IL-6 murine et humaine divergentes sur les kératinocytes (Sawamura et al. 1998). Plus e e t, u ôle de l IL-6 dans la réparation de la barrière cutanée a également été décrit. Après destruction de la couche cornée par

tape stripping, les souris IL-6KO présentent un retard de réparation de la couche cornée,

e e s pa l i je tio d h pe IL-6, une molécule chimérique co stitu e de sIL ‘ et de l IL-6 (Wang et al. 2004). Ces o se atio s i di ue t ue l IL-6 pourrait avoir un rôle proinflammatoire direct sur les kératinocytes, toutefois ces activités sont à ce jour, peu décrites.

94 Da s la peau de patie ts attei ts de pso iasis, l IL-6 est largement exprimée par les kératinocytes, les cellules endothéliales ainsi que par les leucocytes infiltrant le site inflammatoire (Grossman et al. 1989). De plus, les tau s i ues d IL-6, qui constituent un a ueu de l a ti it i fla atoi e et de po se au t aite e ts, so t le s hez es patients psoriasiques (Saggini et al. 2014). Bie ue les a ti it s de l IL-6 sur les kératinocytes soient peu décrites, cette dernière est fortement impliquée dans la physiopathologie du psoriasis en particulier par son rôle dans la polarisation des LTh17 et sur le recrutement de monocytes et de PNN i ula ts. Da s la peau, l IL-6 est produite par de nombreuses cellules et ota e t pa les k ati o tes e po se à l IL- A, le TNFα et l IL-17F (Fujishima et al. 2010) ainsi que par les DC loïdes e po se à l IL-36 (Foster et al. 2014). Le blocage ou l a se e d e p essio d IL-6 induit une diminution de la sévérité du phénotype cutanée dans différents modèles murins de psoriasis chez la souris (Lindroos et al. 2011; Croxford et al. 2014). Dans le modèle de pso iasis i duit pa l e p essio d IL-17A sous le contrôle du promoteur de K , l a lio atio du ph ot pe pa le lo age de l IL- s a o pag e d u e di i utio du o e de PNN da s l pide e et de a ophages da s le de e (Croxford et al. 2014). De plus, les souris IL-6KO sont résistantes au modèle de dermatite psoriasiforme i duit pa i je tio i t ade i ue d IL- , ota e t pa e u elles p oduise t peu d IL-17 (Lindroos et al. 2011). A l i e se, l e p essio d IL- , gale e t i duite pa l IL- , est pas modifiée. Néanmoins, les kératinocytes des souris IL-6KO ne semblent pas sensibles aux effets de l IL- et e p i e t pas la sous-unité IL-22R. Lindroos et coll ont donc suggéré ue l IL- i duit l e p essio de l IL-22R par les kératinocytes et pourrait ainsi sensibiliser les k ati o tes au a ti it s p oi fla atoi es de l IL-22 (Lindroos et al. 2011). Dans le pso iasis o e da s d aut es pathologies di es pa les toki es Th , l e p essio d IL- 6 en réponse aux cytokines Th17 formerait une ou le d a plifi atio esse tielle au développement et au maintien de la pathologie (Ogura et al. 2008). L IL-6 pourrait donc être une cible thérapeutique potentielle dans le traitement du psoriasis (Saggini et al. 2014).