L’interaction T FH B-CDF : la réaction du CG

Le CG est une structure transitoire qui se forme au sein des OL périphériques en réponse à un Ag T-dépendant (MacLennan, 1994). Le CG est composé de TFH, de LB, de

CDF, de macrophages. Au sein du CG se développe des LB qui expriment des Ac de haute affinité qui vont par la suite se différencier en plasmocytes à longues durée de vie ou en LB mémoires qui maintiennent une protection contre l’invasion des pathogènes.

2.2.1/ Réaction du CG

La majorité des TFH du CG possède un programme de différenciation canonique et

présente le phénotype suivant : CD4+CXCR5hiPD-1hiBcl-6hi. Les TFH du CG peuvent donc

être identifiés chez la souris, l’Homme et les Primates non Humains comme des cellules exprimant un niveau plus élevé de CXCR5, et PD-1 par rapport aux pré-TFH.

Au sein des CG les LB circulent à travers deux régions : la région claire et la région sombre. Dans la région claire, les LB se lient à l’Ag et le présentent sous forme de complexe p:CMHII aux TFH qui en retour fournissent des signaux d’aide aux LB, signaux indispensables

à leur prolifération et à leur survie. Les LB qui reçoivent des signaux de survie migrent dans la zone sombre où ils vont proliférer. Les cellules B en prolifération dans le CG, appelé centroblastes, peuvent subir la commutation isotypique, comme vu précédemment, mais aussi un processus appelé hypermutation somatique (HMS). L’HMS est un processus dans lequel des mutations ponctuelles et aléatoires sont générées dans les régions variables CDR3 (Complementary determining region 3) des gènes de l'Ig. Par conséquent, l’HMS agit en diversifiant les récepteurs à l’Ag pour permettre une sélection clonale des LB sur la base de l’affinité de leur BCR. Plusieurs études ont révélé le rôle majeur des TFH dans la régulation du

CG (Crotty, 2011b) (Victora and Nussenzweig, 2012). Les TFH régulent la taille du CG

(Johnston et al., 2009b) et sélectionnent les LB avec un BCR de haute affinité pour l’Ag (Good-Jacobson et al., 2010).

Les LB qui ont modifié leur affinité pour l’Ag arrêtent de proliférer et deviennent des centrocytes. Les centrocytes sont sélectionnés selon leur capacité à lier les complexes d’Ag sur les CDF pour recevoir l’aide des TFH. Les CDF expriment des niveaux élevés de récepteur

de complément 1 ou 2 (CR1 ou CR2) qui sont essentiels au maintien de l'Ag. Il est établi qu’en l’absence de ces récepteurs aux compléments, les CDF sont incapables de retenir l'Ag et la génération des CG est compromise (Fischer et al., 1998). En outre, les CDF ont la capacité unique de conserver l'Ag intacte pendant des périodes prolongées. En effet, cela est nécessaire pour l'entretien du CG, pour l’HMS ainsi que pour la génération de cellules mémoires qui persistent à long terme. Afin de préserver l’Ag durant de longues périodes, les complexes immuns capturés par les CDF sont piégés dans des compartiments endosomales de recyclages permettant de protéger l’Ag contre la dégradation (Heesters et al., 2013). Cette observation suggère un mécanisme par lequel les CDF peuvent contrôler la disponibilité de l'Ag et réguler la réponse immunitaire humorale. Enfin, après sélection par les CDF, les cellule B peuvent réintégrer le CG ou, avec l'aide des TFH peuvent sortir du CG et générer des

cellules B mémoires et des plasmocytes à longue durée de vie.

2.2.2/ Facteurs importants pour le développement de TFH et des LB du CG

. SAP

SAP (comme vu précédemment) est une protéine adaptatrice qui contient un domaine SH2 et

qui se lie à la queue cytoplasmique des récepteurs de la famille des SLAM (Cannons et al., 2011) . SAP est spécifiquement surexprimée au sein des TFH du CG. SAP est essentielle pour

le développement des TFH du CG, pour le développement du CG, et pour la majorité des

cellules B mémoires et des plasmocytes à longue durée de vie. En l’absence de SAP, les TFH

ont une adhésion défectueuse avec les LB ce qui à pour conséquence une aide insuffisante fournie par les TFH aux LB (Qi et al., 2008)

. Cytokines

L’IL-4 est requis pour la commutation isotypique en IgE et IgG1. L’IFN- régule l’expression des IgG2a alors que le TGF-" induit la production d’IgA et IgG2b. De plus, La déficience en IL-21 n’a pas d’impact sur la formation des LB mémoires mais affecte profondément la maturation d’affinité et réduit le nombre de cellules B IgG1+ _{due à un}

cellules B du CG par un mécanisme intrinsèque aux cellules B. L’IL-21 supporte aussi la survie des plasmocytes et la production d’Ac dans les OLII (Zotos et al., 2010).

2.2.3/ Pendant et après la réaction du CG : le devenir des TFH du CG

Les LB sont strictement confinés à un seul CG. De plus, la majorité des LB au sein d’un CG représente un clone oligoclonal de LB spécifique à l’Ag qui subit l’HMS et la sélection par les TFH. Par ailleurs, une fois que les TFHont fourni l’aide nécessaire aux LB du

CG, ces cellules ne restent pas confinées aux CG et peuvent quitter ces structures. En effet, plusieurs possibilités ont été décrites. Soit ces cellules quittent le CG et résident temporairement dans le follicule B adjacent avant de rentrer de nouveau dans le même CG. Une autre possibilité est que les TFH transitent à travers un follicule voisin et entre dans un CG

différent (Shulman et al., 2013). Enfin la troisième possibilité est de quitter le CG, de réduire l’expression de Bcl-6 et de se développer en cellules mémoires (Kitano et al., 2011) ; (Shulman et al., 2013).

3/ Les TFH dans certaines pathologies humaines.

Les TFH sont indispensables à la mise en place d’une réponse Ac T-dépendante

aboutissant à la génération d’Ac adapté et spécifique à l’Ag d’intérêt. Cependant, dans certaines conditions pathologiques (infections ou maladies auto-immunes par exemple) les TFH peuvent aussi être dérégulés et être impliqués dans la production d’Ac inefficaces ou

encore d’Ac auto-immuns. Voyons leur rôle dans certaines pathologies humaines.

Comme l'accès aux tissus lymphoïdes humains est limité, de nombreux travaux ont exploité le fait que les TFH comprennent un sous-ensemble de lymphocytes périphériques dans

la circulation sanguine. Ainsi de nombreuses études ont montré que les TFH dans le sang

peuvent être considérés comme un marqueur pronostique pour un bon nombre de maladies. En effet, selon les études et le contexte pathologique une diminution ou une augmentation du nombre de TFH est corrèlée avec l’évolution de la maladie. Voyons un exemple de certaines de