Hétérogénéité au sein des T FH mémoires

Tout comme pour la classification en deux grand groupes TEM et TCM vu

précédemment, les cellules TFH mémoires peuvent être subdivisées en deux grandes sous-

populations en se basant sur leur localisation caractéristique : les TFH mémoires que nous

nommerons «locales» qui se localisent au niveau des OL drainant (le site inflammatoire) et les TFH mémoires circulantes que l’on retrouve en dehors des OL drainants, notamment dans la

4.2.1/ Les TFH mémoires locales au niveau des OL

La première observation qui a permis de mettre en évidence l’existence des TFH

mémoires au niveau des tissus lymphoïdes provient de travaux utilisant des souris reportrices permettant de suivre l'expression du FT clé pour la différenciation et les fonctions des TFH :

Bcl-6 (Johnston et al., 2009b) (Nurieva et al., 2009) (Yu et al., 2009). Plusieurs semaines après immunisations avec l’Ag immunodominant de la protéine OVA, l’expression de Bcl-6 au sein des TFH CXCR5hi PD1hi qui ont un TCR transgénique, diminue graduellement. La

génération et la maintenance des cellules TFH sont dépendantes de stimulation antigénique

soutenue, il est assez attendu de voir une diminution de l’expression de Bcl-6 parallèlement à une disparition de l’Ag dans le temps (Deenick et al., 2010) (Baumjohann et al., 2013).

L’étude de Kitano M et al, a montré que les TFH Bcl6lo sont des cellules quiescentes et

présentent un phénotype proche des TCM notamment par l’expression de CCR7 et de l’IL7r.

Ces travaux suggèrent que ces cellules TFH mémoires Bcl6lo pourraient être les précurseurs

des TFH mémoires dérivées elles-même des TFHeffecteurs (Kitano et al., 2011). Par ailleurs,

une autre étude réalisée par Fazilleau et al, utilise cette fois un modèle polyclonal pour suivre des populations spécifiques du PCC (Fazilleau et al., 2007). Cette étude montre l’existence de TFH mémoires qui persistent chez la souris plus de 200 jours après immunisation. De plus,

cette étude met en évidence la persistance d’Ag sous forme de complexes p:CMHII au niveau des NL drainant le site d’immunisation. Il est suggéré que ces « dépôts antigéniques » seraient requis pour une rétention des TFH mémoires localement au niveau des NL drainants.

Lorsqu’on regarde de plus prêt le phénotype de ces TFH mémoires de cette étude, on s’aperçoit

qu’il diffère de celui observé dans le système transgénique des études précédemment citées. En effet, ces populations expriment plutôt un phénotype de type TEM avec une absence

d’expression de CD62L alors même que leurs homologues CXCR5-présentent une expression hétérogène de CD62L caractéristiques des TCM (Fazilleau et al., 2007). Ceci souligne encore

une fois l’importance du modèle expérimental utilisé pour caractériser les TFH mémoires.

Enfin, cette notion de rétention des TFH mémoires au sein des OL est d’autant plus renforcé

que récemment une étude a démontré la rétention, durant plusieurs semaines, de LT CD4 mémoires CD62LloCD69+ (parmi lesquels sont retrouvés les TFH) au niveau des NL et des

4.2.2 / Les TFH mémoires circulantes

La présence de cellules T CD4 exprimant le récepteur de chimiokine CXCR5 dans le sang périphérique chez l'Homme a été signalée pour la première fois en 1994 (Forster et al., 1994). Ces cellules ont été qualifiées de cellules T récemment activées, mais l’accumulation de preuves scientifiques indique maintenant que cet sous-ensemble de LT CD4 CXCR5+dans le sang contient en fait des cellules T mémoires qui partagent des propriétés fonctionnelles avec les TFH effecteurs (Rivino et al., 2004) (Morita et al., 2011) (Locci et al., 2013a). La

relation entre les LT CD4+CXCR5+ et les cellules TFH effectrices a été mis en évidence dans

les études réalisées sur des échantillons provenant de patients atteints d'immunodéficience primaire ou des études sur des souris génétiquement mutantes. Ainsi, ces études ont montré que le développement des LT CD4+CXCR5+ est dépendant du FT Bcl-6, inductible par la molécule de costimulation ICOS mais indépendant des molécules SAP. Ceci suggèrent que ces cellules mémoires sont principalement générées à partir de cellules engagées dans le lignage TFH mais ne provenant pas des TFH du CG (Bossaller et al., 2006) (He et al., 2013)

(Tsai and Yu, 2014).

Les caractéristiques phénotypiques des TFH mémoires circulantes varient en fonction

des études. Ainsi, bien que certaines études ont défini les TFH mémoires circulantes comme

des cellules qui expriment CD4+CXCR5+, d'autres études ont ciblé un sous-ensemble de cellules T CD4+ CXCR5+, comme des CXCR5+ ICOS+, CXCR5+ ICOShi, CXCR5+ PD1+, CXCR5+ PD1hi, CXCR5+ICOS+PD1+, CXCR5+CD57+ et CXCR5+IL-21+ (Chevalier et al., 2011a) (Rasheed et al., 2006) (Bossaller et al., 2006) (Ma and Deenick, 2014) alors même que certains travaux n’utilisent même plus CXCR5 pour définir les TFH circulantes mais plutôt des

marqueurs de substitution des TFH résidantes dans les tissus, comme l’expression d’ICOS ou

IL-21.

A l’heure actuelle, il n’existe pas d’étude qui isole et compare les caractéristiques des TFHmémoires en utilisant tout les critères qui définissent le lignage TFH. Quoiqu'il en soit, il

est probable que le sang périphérique est composé de populations hétérogènes de cellules TFH.

Une étude récente le montre bien, en se basant sur les récepteurs aux chimiokines CCR6 et CXCR3 pour définir différentes populations de TFH circulantes chez l’Homme: les TFH1

(CXCR3+CCR6-), TFH2 (CXCR3-CCR6-) et TFH17 (CXCR3- CCR6+) au sein de la population

de TFH circulantes CD4+CXCR5+. En plus de produire de l’IL-21, les TFH1, TFH2 et les

(TFH1), GATA3, IL-4, IL-5 et IL-13 (TFH2) et RORC, IL-17A et IL-22 (TFH17). L’étude a

aussi pu montré in vitro que ces populations n’avaient pas les mêmes capacitées à induire la différenciation des LB. En effet, ils montrent que les cellules TFH2 et TFH17 sont capables in vitro de sécréter plus d’IL-21, et de façon ICOS-dépendant elles favorisent la différenciation

des LB en plasmocytes (Morita et al., 2011).

En outre, de nombreuses études ont récemment montré l’implication des TFHmémoires

circulantes dans divers contextes physiopathologiques. Une étude démontre, dans un contexte de vaccination contre Influenza, que la génération des TFH mémoires, circulantes dans le sang

et de phénotype CXCR5+ICOS+CXCR3+, corréle avec une réponse Ac protective (Bentebibel et al., 2013). De plus, dans un contexte d’infection par le VIH, une étude a pu montrer, dans le sang humain, que les TFH mémoires PD-1loCXCR3- ont de fortes capacités d'aide envers les

LB et corrèlent avec la génération d’Ac neutralisants dirigés contre le VIH (Locci et al., 2013a). Enfin, les TFH mémoires circulantes ont aussi été impliqués récemment dans de

nombreuses maladies autoimmunes telles que par exemple le psoriasis, la dermatomyosite juvénile, le lupus ou encore le diabète de type I. En effet, une dérégulation de la distribution des sous-ensembles de TFH circulantes (TFH1 >TFH2, TFH17 ou TFH2>TFH1) (Morita et al.,

2011) (Le Coz et al., 2013) ou encore une augmentation de la fréquence des TFHcirculantes

(Niu et al., 2015) (Ferreira et al., 2015) corrèle avec un mauvais pronostic de la maladie ainsi qu’une dérégulation des réponses B et la présence dans le sang des patients d’auto-Ac.

4.2.3/ Les TFHmémoires de la MO

En utilisant un modèle de transfert adoptif de cellules transgéniques exprimant un TCR spécifique du virus LCMV, l’existence de « TFH mémoires » résidantes dans des niches

au sein de la MO a été démontrée. Ces populations spécifiques à l’Ag ont une meilleure capacité fonctionnelle, comparé à leurs homologues au niveau de la rate, à induire la différenciation et la commutation isotypique de LB. Cependant, peu d’éléments concernant cette population sont connus hormis que ces cellules expriment Ly6C et CD69 et qu’elles se situent à proximité de cellules stromales productrices d’IL-7 nécessaire à leur survie (Tokoyoda et al., 2009) (Shinoda et al., 2012). Des LT CD4+ mémoires ont également été récemment identifiés dans la MO chez l’Homme, mais leur rôle dans l’aide aux LB n’a pas été étudié (Herndler-Brandstetter et al., 2011).