L’impact du nombre de varicosités sérotoninergiques riches en VGluT3 sur la sévérité des

Au cours des 20 dernières années, plusieurs études se sont intéressées à la relation entre le système 5-HT, la MP et les mouvements involontaires anormaux induits par la L-Dopa. D’ailleurs, plusieurs revues de la littérature traitant de ce sujet ont été publiées (Jenner, 2008 ; Huot et al., 2011 ;Huot, 2015). Un mécanisme compensatoire semble lier les systèmes 5-HT et dopaminergique puisqu’une dénervation dopaminergique néonatale induit un bourgeonnement du système 5-HT afin de remplir l’espace vacant (Zhou & al., 1991; Stachowiak & al., 1984 ; Descarries & al., 1992). Toutefois, les études de l’effet d’une dénervation dopaminergique sur les neurones 5-HT chez les rongeurs adultes ont produit des résultats contradictoires. D’une part, Zhou et al., (1991) ainsi que Rozaz et al. (1998) ont rapporté une augmentation de la quantité d’axones 5-HT après l’administration de 6-OHDA ou de MPTP. Ces résultats soutiennent donc l’hypothèse voulant que l’absence d’afférence dopaminergique permette aux afférences striatales 5-HT de bourgeonner chez le rat adulte tout comme chez le souriceau. D’autre part, Takeuchi & al., (1991) décrivent une diminution de l’innervation 5-HT du striatum chez des rats où la voie nigrostriée a été préalablement lésée, supportant ainsi l’hypothèse voulant qu’une déafférentation dopaminergique induit une perte, à tout le moins partielle, des afférences 5-HT. Enfin, Rylander et al. (2010) n’ont pas observé d’impact d’une déafférentation dopaminergique sur le système 5-HT dans le striatum, bien qu’ils aient observé une augmentation de la densité de fibres 5-HT striatales dans les cas de AIMs chez le rat. Cette augmentation était également dépendante de la dose de L-Dopa administrée. En ce qui a trait à nos résultats, nous avons observé une légère augmentation de l’innervation 5-HT suite à une dénervation dopaminergique. Toutefois, cette

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augmentation n’était pas statistiquement significative. Ces résultats peuvent s’expliquer par la petite taille de notre échantillon, d’une part, ainsi que par la grande variabilité du nombre de varicosités d’un animal à l’autre d’autre part. Ces deux facteurs mis ensemble ont fait qu’il a été difficile d’obtenir des résultats concluants.

Chez l’humain, jusqu’à 80% des patients traités à la L-Dopa développent des DILs. Le fait que les DILs apparaissent entre 5 à 10 années suivant le début de la thérapie à la dopamine suggère la présence d’un ou plusieurs mécanismes reliés à l’administration exogène de L-Dopa en absence de fibre dopaminergique. La détection par immunohistochimie de dopamine exogène dans les fibres sérotoninergiques de striatum privé de son innervation dopaminergique indique du système 5-HT en contexte parkinsonien (Yamada et al., 2007). Une différence fondamentale entre la L-Dopa exogène et endogène est que ce précurseur de la dopamine se retrouve en concentration près de 100 fois supérieure lorsque administrée de façon exogène (Reed & al., 2012). Contrairement au système dopaminergique, le système 5-HT est dépourvu de deux protéines importantes, soit l’autorécepteur à dopamine 2 (D2) et le transporteur transmembranaire de la dopamine (DAT) (Carta et al., 2007). L’autorécepteur procure la rétroaction négative nécessaire au contrôle du relâchement de la dopamine. Pour sa part, le DAT joue un rôle de recapture de la dopamine afin d’empêcher l’accumulation de ce neurotransmetteur dans l’espace extracellulaire. En l’absence de dopamine, l’hypothèse de l’implication du système 5-HT dans l’expression des DILs est supportée par plusieurs études, dont celles qui montrent qu’il est possible d’amplifier les DILs en effectuant une greffe striatale de neurones 5-HT (Carlsson et al., 2007) ou encore celles qui indiquent qu’il est pratiquement impossible d’induire des DILs chez des animaux dont les neurones 5-HT ont été préalablement lésés (Carta et al., 2007). En ce qui a trait à l’influence de l’administration de L-Dopa sur les afférences 5-HT, Rylander et al. (2010) ont observé un bourgeonnement des afférences striatales 5-HT en fonction de la dose de L-Dopa administrée chez le rat. Malgré l’administration de quantités substantielles de L-Dopa, nous n’avons pas observé d’augmentation significative du nombre de varicosités axonales 5-HT dans le striatum des animaux du groupe L-Dopa. Il est donc possible que, même si l’administration de L-Dopa induit des mouvements anormaux chez la souris, cet apport n’entraîne pas de changement morphologique majeur des fibres 5-HT.

Ces différences concernant les résultats obtenus par les autres groupes de recherche et les nôtres peuvent s’expliquer de plusieurs façons. D’une part, l’âge de l’animal au moment de la lésion semble influencer grandement les changements observés au sein du système 5-HT. D’autre part, le choix du modèle animal et de la toxine injectée (6-OHDA ou MPTP) peut également faire varier les résultats. Enfin, trois sites d’injections de la neurotoxine sont utilisés, soit la SN, le MFB ou le striatum. Le choix du site d’injection peut certainement influencer l’intégrité du système 5-HT. L’importance du site d’injection est supportée par le fait que l’injection

45 de 6-OHDA dans le MFB induit des réajustements posturaux beaucoup plus importants que lorsque cette même neurotoxine est injectée dans le striatum (Chang & al., 1999).

L’étude de l’expression de VGluT3par les fibres 5-HT pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de ce transporteur du glutamate dans les DILs. En effet, les transporteurs monoaminergiques situés sur une vésicule contenant le VGluT3 encapsulent une plus grande quantité de neurotransmetteurs (El Mestikawy et al., 2011). Ainsi, une plus grande quantité de VGluT3 dans les axones 5-HT pourrait faciliter l’empaquetage de la dopamine suite à l’administration de L-Dopa et ultimement, favoriser l’expression des DILs. Contrairement à notre hypothèse de départ, nous n’avons pas observé de changement significatif dans le nombre de varicosités axonales riches en VGluT3 au sein de ces afférences 5-HT du striatum, entre les différents groupes expérimentaux. De futures recherches seront nécessaires afin d’évaluer si de tels changements peuvent se produire dans d’autres composantes des GB. De plus, l’absence de changement morphologique ne signifie pas que le VGluT3 ne joue pas un rôle important dans les DILs. Une étude similaire à la nôtre réalisée chez des souris dont le gène VGluT3 aura été supprimé permettrait de mieux comprendre le rôle de cette protéine dans les DILs. De plus, étant donné la petite taille de l’échantillon et la rareté des varicosités axonales 5-HT riches en VGluT3 chez la souris, il est possible que l’effet que produit le système 5-HT et le VGluT3 sur les DILs n’ait pas pu être détecté.