L’impact d’autres hypolipémiants sur la Lp(a)

3.3.1. La niacine

Jusqu’à récemment, la niacine, aussi appelée vitamine B3 ou d’acide nicotinique, était la seule thérapie connue pour abaisser la Lp(a) à des doses supraphysiologiques. La niacine réduit la Lp(a) d'environ 30%, en plus de réduire le LDL cholestérol d’environ 15% (Albers et al., 2013; AIM-HIGH Investigators et al., 2011). Le mécanisme d'action de la niacine sur la réduction des taux de Lp(a) n'est pas clair mais se situe principalement au niveau de la production d'apo(a) (Croyal et al., 2015; Ooi et al., 2015) et pourrait impliquer une réduction de la transcription du gène LPA (Chennamsetty et al., 2012b). Par ailleurs une récente étude a montré que la diminution relative de Lp(a) induite par la niacine était plus élevée chez les patients porteurs de grandes isoformes d’apo(a) par rapport aux patients porteurs de petites isoformes (Parish et al., 2018). En 2015, deux études cinétiques se sont intéressées à l’effet d’un traitement par la niacine

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sur la Lp(a). La première étude indique que la niacine induit une réduction des concentrations plasmatiques d'apo(a) de 20%, de sa vitesse de production de 50%, et de sa vitesse de catabolisme de 37% chez des patients hypertriglycéridémiques. Les concentrations d'apoB100 et de PCSK9 étaient également diminuées par la niacine mais ne semblaient pas être corrélées statistiquement aux paramètres cinétiques d’apo(a), suggérant un mécanisme d’épuration de la Lp(a) indépendant du LDLR (Croyal et al., 2015). La seconde étude montre chez des patients diabétiques de type 2, que la niacine diminue les taux plasmatiques de Lp(a) de 27% en diminuant la production d'apo(a) de 42%, sans toutefois influencer son catabolisme (Ooi et al., 2015). Aussi, la réduction des taux plasmatiques de PCSK9 induite par la niacine n’était pas associée aux paramètres cinétiques de l’apo(a) Une étude plus ancienne a investigué l’effet de la niacine sur la production d’apo(a) par des hépatocytes primaires humains et chez des souris transgéniques exprimant l’apo(a) humaine. Après traitement de ces animaux à la niacine, la transcription du gène LPA dans les hépatocytes des souris transgéniques était diminuée de plus de 50%. Des résultats identiques ont été obtenus sur les hépatocytes primaires après les avoir supplémentés avec la niacine (Chennamsetty et al., 2012b).

Les grands essais cliniques AIM-HIGH et HPS2-THRIVE n'ont cependant pas montré de bénéfice cardiovasculaire de la niacine, même dans un sous-groupe de patients avec une Lp(a) élevée (HPS2-THRIVE Collaborative Group et al., 2014; Albers et al., 2013; AIM-HIGH Investigators et al., 2011). L’intérêt de la niacine en tant que thérapie pour réduire la Lp(a) s’est estompé et les dernières recommandations suggèrent de ne plus l’utiliser en raison de son manque d'efficacité et de ses effets indésirables (Wilson et al., 2019).

3.3.2. Les inhibiteurs de CETP

La CETP sert d'intermédiaire pour l'échange d'esters de cholestérol et de triglycérides entre les lipoprotéines à apoB100 (source de triglycérides) et les HDL (source d’esters de cholestérol). Le blocage de ce transfert par des inhibiteurs de CETP augmente les niveaux de HDL cholestérol et réduit les niveaux de LDL cholestérol (Barter and Rye, 2012; Barter et al., 1982). L'anacetrapib baisse également d'environ 35% les taux de Lp(a) chez les sujets atteints d'hypercholestérolémie en diminuant la production d’apo(a) sur une période de huit semaines (Thomas et al., 2017). Ce résultat a été confirmé dans un grand essai clinique de phase III incluant 30 449 patients cardiovasculaires. Pendant 4 ans, l’ajout quotidien de 100 mg d'anacetrapib à des statines à forte dose a réduit la Lp(a) de 25% en moyenne (HPS3/TIMI55– REVEAL Collaborative Group et al., 2017). Un autre inhibiteur de CETP, l'evacetrapib, réduit

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aussi la Lp(a) de 30 à 40% sur une période de 12 semaines à une dose de 500 mg en monothérapie ou en association avec des statines (Nicholls et al., 2016). TA-8995, un nouvel inhibiteur de CETP, a été testé dans un essai clinique de phase II chez 364 sujets avec des taux de LDL cholestérol et de HDL cholestérol compris entre 2,5 et 4,5 mmol/L et entre 0,8 et 1,8 mmol/L, respectivement (Hovingh et al., 2015). À la dose la plus élevée de TA-8995 (10 mg), la réduction du LDL cholestérol par rapport au groupe placebo était de 45% et l'augmentation du HDL-C était de 179%. La Lp(a) a également significativement diminué de 33% par rapport au groupe placebo (Hovingh et al., 2015). Alors que les inhibiteurs de CETP améliorent considérablement le profil lipidique en augmentant le HDL cholestérol et en diminuant la Lp(a) et le LDL cholestérol, leur développement a été arrêté suite à la publication d’essais cliniques montrant l’absence de bénéfice sur le risque cardiovasculaire (Armitage et al., 2019; HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group et al., 2017).

3.3.3. Mipomersen

Le mipomersen est un oligonucléotide antisens (ASO) anti-apoB100 de deuxième génération. Bien que l’approche biotechnologique des ASO soit légèrement différente des siRNA, son rôle est de bloquer l’expression d’un gène en ciblant spécifiquement l’ARN messager transcrit. Ce sont des oligonucléotides chimiquement synthétisés de 12 à 30 nucléotides qui peuvent, selon leur conception, favoriser le clivage, la dégradation, ou le blocage de l’ARN messager. Contrairement aux siRNA, le mécanisme des ASO n’implique pas le complexe RISC mais peut faire intervenir l’ARNase H1 pour cliver l’ARN messager (Langsted and Nordestgaard, 2019).

À ce jour, le mipomersen n'a été approuvé que dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote (Santos et al., 2015). Dans quatre essais cliniques de phase III, 382 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et homozygote ainsi que des patients avec une hypercholestérolémie sévère, ont été sélectionnés. Ces patients ont reçu de manière randomisée et hebdomadaire, 200 mg de mipomersen ou de placebo, pendant 26 semaines. Le pourcentage moyen de diminution de la Lp(a) à 28 semaines était significativement plus élevé de 26% dans le groupe ayant reçu le mipomersen par rapport au groupe placebo (Santos et al., 2015). D’après une étude cinétique du groupe de Reyes-Soffer, la réduction de Lp(a) de 21% observée chez 14 sujets sains ayant reçu le mipomersen s’explique uniquement par une augmentation du taux de catabolisme de l’apo(a) de 27% (Nandakumar et al., 2018). Les auteurs suggèrent que l’absence d’effet au niveau de la production de Lp(a) s’expliquerait par un pool d’apoB100 indépendant de celui des VLDL synthétisées par le foie,

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qui serait destiné à l’assemblage de la Lp(a). La deuxième hypothèse, peu probable, repose sur une inhibition d’apoB100 insuffisante pour affecter la production de la Lp(a) (Nandakumar et al., 2018). L’absence d’apoB100 pourrait aussi entraîner la sécrétion d’apo(a) libre dans le plasma mais cette hypothèse n’a pas été étudiée. En raison de la découverte de stéatoses hépatiques et de l’augmentation des enzymes du foie chez les patients traités, le mipomersen a été retiré du marché et aucune autre étude mécanistique n’a été publiée.

3.3.4. Lomitapide

Le lomitapide est un inhibiteur de la MTTP, une protéine associée au réticulum endoplasmique des entérocytes et des hépatocytes et impliquée dans l’assemblage des chylomicrons dans l’intestin et des VLDL dans le foie avant leur sécrétion (Gibbons et al., 2004). D’après une étude clinique de phase III, lorsque le lomitapide est associé à un régime pauvre en graisses et à des statines, il abaisse sensiblement et de manière stable les niveaux de LDL cholestérol de 50% chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (Cuchel et al., 2013). Avec une dose de 40 mg par jour, le lomitapide induit également une réduction de Lp(a) d’environ 15% après 56 semaines de traitement mais cette différence n’était plus significative au bout de 78 semaines (Cuchel et al., 2013). Une autre étude publiée en 2015 a confirmé ces observations en ne montrant aucune différence significative des taux de Lp(a) entre le groupe de patients traités avec le lomitapide en plus de l’aphérèse et l’autre groupe de patients traités uniquement par aphérèse (Stefanutti et al., 2015).