L’angiogenèse

l’exercice physique par la course induit à la fois un gain osseux et une angiogenèse. Mais si

une administration d’anticorps anti VEGF est réalisée en même temps que l’exercice

physique, il y a perte à la fois du gain osseux et de l’angiogenèse (Yao et coll., 2004). De

nombreuses études montrent ainsi le lien étroit entre angiogenèse et remodelage osseux : les

vaisseaux nouvellement formés peuvent servir comme moyen de transport pour les

précurseurs ostéoblastiques et ostéoclastiques vers les sites de remodelage osseux (Eriksen et

coll, 2007). Un autre lien entre vascularisation et remodelage osseux concerne le débit

intra-osseux qui régule l’action vasodilatatrice et l’ouverture des sphincters pré-capillaires. L’oxyde

nitrique (NO) est une molécule qui est impliquée dans la vasodilatation au niveau de

l’endothélium vasculaire, mais qui exerce aussi un double effet sur l’activité ostéoclastique. A

faible concentration, Le NO a un effet stimulant sur la résorption osseuse et à forte

concentration, un effet inhibiteur sur la résorption osseuse (Ralston, 1997). Les fortes

concentrations de NO inhibent aussi la différentiation et la croissance des ostéoblastes alors

que les faibles concentrations de NO régulent la croissance normale des ostéoblastes et

l’action des œstrogènes dans la formation osseuse (Ralston, 1997). Les péricytes, ou cellules

de Rouget, sont des cellules d’origine mésenchymateuse qui entourent les cellules

endothéliales des capillaires présentes dans les BRC. Elles peuvent se différencier en

ostéoblastes au niveau des BRC dans l’os cortical et y constituent une partie de la réserve

d’ostéoprogéniteurs. (Mödder and Khosla, 2008).

3.3 Modification de la vascularisation au cours des pathologies malignes

L’hypervascularisation observée au cours des maladies cancéreuses s’accompagne d’une

réorganisation architecturale et anatomique du réseau vasculaire qui est régie par

l’angiogenèse. Le caractère hyper vascularisé d’une métastase doit faire objet d’une attention

particulière lors des traitements nécessitant un geste chirurgical pour éviter toute complication

hémorragique difficile à contrôler (Rosset et coll., 2006).

3.4 L’angiogenèse

L’angiogenèse est définie comme étant la formation et la croissance de nouveaux vaisseaux à

partir de vaisseaux préexistants (Risau, 1997). Chez l’adulte l’angiogenèse intervient dans des

phénomènes physiologiques comme le cycle ovarien ou dans la réparation des tissus lésés

(Papetti and Herman, 2002). Globalement l’angiogenèse reste un phénomène limité chez

l’adulte sauf si elle est induite suite à un événement pathologique comme c’est le cas dans le

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cadre des tumeurs malignes où l’angiogenèse tumorale est à la base de la prolifération des

cellules cancéreuses ou dans d’autres pathologies vasculaires (Folkman, 1995).

a) L’angiogenèse tumorale

La voie VEGF et ses récepteurs

L’angiogenèse est régulée par un certain nombre de cytokines dont les principales sont celles

de la famille VEGF et leurs récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. VEGF a plusieurs isomères

(de VEGF-A à VEGF-D) (Ferrara, 2002). Cependant c’est VEGF-A qui intervient

principalement dans l’angiogenèse tumorale et il est simplement désigné VEGF. La voie de

signalisation de VEGF se fait principalement par liaison à son récepteur VEGFR-2 qui est

exprimé à des niveaux élevés par les cellules endothéliales engagées dans le processus

d’angiogenèse ou leurs précurseurs situés dans la moelle osseuse (Shibuya and

Claesson-Welsh, 2006). Bien que l’affinité entre VEGFR-1 et VEGF soit 10 fois plus élevée que

l’affinité VEGFR-2/VEGF, le rôle de VEGFR-1 dans l’angiogenèse reste mal connu (Kerbel

and Folkman, 2002). Beaucoup de cellules cancéreuses humaines expriment VEGF et souvent

à des niveaux élevés qui sont associés à un pronostic défavorable chez le patient. L’expression

de VEGF est induite suite à plusieurs facteurs épigénétiques ou génétiques. Parmi ces

facteurs, le plus important est l’hypoxie. L’hypoxie est une oxygénation insuffisante dans les

tissus et elle est une caractéristique des tumeurs solides ; son induction est régie par les

facteurs de transcription HIF1α et HIF2β (hypoxia-inducible transcription factors). Suite à

une baisse de la pression en oxygène dans le microenvironnement, la prolyl hydroxylase 2

(PHD2, enzyme sensible aux variations oxygéniques) ne peut plus hydroxyler HIF1α et

HIF2β (Fong, 2009). Ainsi, ces deux facteurs s’assemblent et sont transloqués dans le noyau

où ils contribuent à la transcription d’un certain nombre de gènes responsables de la survie, du

métabolisme et de l’angiogenèse. (Semenza, 2003). Les autres facteurs épigénétiques

favorisant l’expression de VEGF sont, la baisse du pH dans l’environnement tumoral, les

cytokines pro inflammatoires comme l’IL-6, les facteurs de croissances (bFGF), les hormones

sexuelles (androgènes et œstrogènes), les chimiokines (en particulier SDF-1,

stromal-cell-derived factor 1) (Kerbel, 2008). Quant aux facteurs d’ordre génétique favorisant l’expression

de VEGF, on peut citer l’expression d’un certain nombre d’oncogènes ou des mutations

induisant l’inactivation d’une partie des gènes suppresseurs des tumeurs (Yu et coll., 2005). Il

est communément admis que l’action de VEGF se déroule à travers un mécanisme paracrine :

les cellules cancéreuses produisant du VEGF mais pas ses récepteurs. Cependant du VEGF,

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en quantité suffisante pour déclencher l’angiogenèse, peut provenir de différentes cellules

comme les cellules stromales associées aux tumeurs (Liang et coll., 2006). Certaines cellules

cancéreuses expriment à la fois le VEGF et ses récepteurs en particulier VEGFR-1, mettant en

lumière une possible action autocrine. Egalement, les cellules des adénocarcinomes du sein

expriment VEGF et VEGFR-1 en intracellulaire ce qui conduit à un mécanisme intracrine qui

contribuerait à la survie cellulaire (Lee et coll., 2007).

La liaison entre VEGF et VEGFR-2 conduit à une cascade de signalisations impliquant

plusieurs voies. La voie de la phospholipase C gamma (PLCγ) passant par la PKC (protéine

C), par la kinase Raf, par MEK induced extracellular kinase) et MAPK

(mitogen-activated protein Kinase) conduit à la prolifération des cellules endothéliales. La voie du PI3K

(1-phosphatidylinositol 3-kinase) et de l’Akt conduit à la survie des cellules endothéliales.

D’autres voies favorisent la perméabilité vasculaire, la migration et la mobilisation des

précurseurs des cellules endothéliales (Kerbel, 2008).

La voie Notch-Deltalike ligand 4

b)

Une autre voie de signalisation dans l’angiogenèse et qui y joue un rôle crucial est la voie

Notch-cell deltalike ligand (Dll) (Sainson and Harris, 2007). Les récepteurs de Notch sont

exprimés à la surface de diverses cellules et sont généralement impliqués dans le devenir des

cellules, différenciation et prolifération. Ces récepteurs interagissent avec des ligands

transmembranaires, jagged 1, jagged 2, Dll1, Dll3 et Dll4 (Thurston and Kitajewski, 2008).

Seul Dll4 est exclusivement exprimé par les cellules endothéliales. L’interaction entre

Notch-Dll4 est considérée comme un mécanisme qui a pour but d’atténuer une angiogenèse

excessive et de favoriser l’apparition d’une vascularisation suffisamment bien organisée pour

approvisionner la tumeur. VEGF induit l’angiogenèse qui augmente l’expression de Dll4 dans

les cellules endothéliales.

Les inhibiteurs de l’angiogenèse

Plusieurs médicaments ciblant l’angiogenèse ont émergé depuis une dizaine d’années passant

de la recherche fondamentale à la recherche clinique même si leur bénéfice clinique reste

modeste et que des cas de résistance sont évoqués (Casanovas et coll., 2005). La plupart de

ces médicaments ciblent la voie VEGF/VEGFR-2 comme le bevacizumab, un anticorps

monoclonal de type IgG1 qui ciblent VEGF l’empêchant de se lier à ses récepteurs VEGFR-1

et VEGFR-2. Le Bevacizumab fut le premier médicament antiangiogénique approuvé. Il est

utilisé dans le traitement du cancer métastatique du colon en combinaison avec la

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chimiothérapie (Ferrara, 2004). Pour la voie Notch-Dll4, le potentiel thérapeutique existe

même s’il va à contre courant car le blocage de Dll4 induit une plus grande vascularisation

cependant incapable de favoriser la croissance tumorale. Il faudra aussi savoir en quelle

mesure la thérapie anti Dll4 pourra être combiné avec la chimiothérapie ou d’autres

antiangiogénique, pour éviter des effets contreproductifs (Kerbel, 2008).

c) Les immunomodulateurs à effet anti angiogénique : le thalidomide et ses dérivés

Les autres inhibiteurs de l’angiogenèse appartiennent à la famille du thalidomide et ses

dérivés, le lénalidomide et l’actimid. Le thalidomide et ses dérivés présentent à la fois une

action immunomodulatoire, anti-inflammatoire et antiangiogénique. Le thalidomide a été

élaboré dans les années 1950 et était prescrit aux femmes enceintes comme antiémétique.

Quelques années plus tard son effet tératogène fut constaté et le thalidomide fut retiré du

marché (McBride, 1961). Cependant c’est dans une étude de 1994 que l’effet

anti-angiogenèse fut pour la première fois évoqué (Bielenberg and D'Amore, 2008; D'Amato et

coll., 1994).

Le thalidomide est une molécule analogue de l’acide glutamique. Les dérivés du thalidomide

sont obtenus par une modification chimique de sa chaine, dans le but d’augmenter l’action

immunomodulatoire (Bartlett et coll., 2004). Le principal mécanisme du thalidomide et ses

dérivés est dû à son action modulatoire sur le TNFα. D’un côté, le thalidomide empêche la

production du TNFα, en bloquant l’activation du facteur de transcription NF-κB (un

régulateur important de la production du TNFα). Le blocage de l’activation du NF-κB passe

par l’inhibition des enzymes IKK (IκB Kinase). Les enzymes IKK sont responsables de

l’activation du NF-κB à travers la phosphorylation des protéines IκB (Keifer et coll., 2001).

D’un autre côté, le thalidomide et ses dérivés peuvent favoriser la production du TNFα en

prélude d’une activation des récepteurs de lymphocytes, particulièrement dans des

lymphocytes T helper 1(Bartlett et coll, 2004).

Le thalidomide et ses dérivés exercent leur action antiangiogénique dans les tumeurs en

inhibant la sécrétion des facteurs de croissance impliqués dans l’angiogenèse : VEGF et

bFGF. La quantité réduite de VEGF et bFGF dans les tumeurs, conduit à une réduction de la

migration et de l’adhésion des cellules endothéliales (D'Amato et coll, 1994; Dredge et coll.,

2005; Lentzsch et coll., 2003).

En Europe et selon les indications fournies par l’Agence Européenne des Médicaments

(EMEA), le thalidomide est utilisé pour le traitement du myélome multiple en association

avec le melphalan et la prednisone, chez les patients qui n’ont pas été traités auparavant pour

Dans le document Biomatériaux et angiogenèse : Utilisation dans les métastases et la reconstruction osseuses (Page 33-37)