L’adénosine

L’adénosine est un nucléoside endogène qui exerce une action neuromodulatrice. L’adénosine extracellulaire peut provenir d’une libération par des transporteurs de l’adénosine ou de la dégradation, par des ecto-nucléotidases, de l’ATP libéré principalement par les astrocytes (Dunwiddie and Masino, 2001; Boison et al., 2010). Son action s’effectue par le biais de récepteurs métabotropiques de 4 types différents (A1, A2A, A2B, A3). De la même façon que la dopamine, l’adénosine exerce deux effets opposés en fonction du type de récepteur activé.

Les récepteurs de type A1 sont les récepteurs de l'adénosine les plus représentés dans le cerveau. Ils sont couplés à une protéine de type Gi/o dont l’activation inhibe la formation d’AMPc, active

Figure 11 : La dopamine régule l’activité neuronale nigrale à différents niveaux. L’activité neuronale de la SNr est augmentée par l’action de la dopamine sur les récepteurs de type D1 au niveau pré-synaptique des terminaisons subthalamo-nigrales et sur les récepteurs de type D1 et D5 au niveau post-synaptique de la voie « ultra short ». A l’inverse, la dopamine diminue l’activité de la SNr en activant les récepteurs de type D1 situés sur les neurones du striatum de la voie indirecte et au niveau pré-synaptique de la voie striato-nigrale. Elle diminue également l’activité de la SNr en activant les récepteurs de type D2 de la voie directe, au niveau pré-synaptique de la voie subthalamo-nigrale et les récepteurs de type D4 de la voie pallido-nigrale. Modifié d’après Zhou et al., 2009.

des canaux potassiques et inhibe des canaux calciques. Ainsi, les récepteurs de type A₁ sont responsables d’une inhibition de la transmission au niveau pré- comme post-synaptique (Ralevic and Burnstock, 1998). Les récepteurs de type A2A ont fait l’objet de nombreuses études au sein des GB, en raison des fonctions importantes qu’ils remplissent et des interactions entretenues avec les récepteurs dopaminergiques que nous détaillerons un peu plus loin (Ferre et al., 1997; Xu et al., 2005; Ferre et al., 2007). Les récepteurs de type A2A sont couplés aux protéines Gs, Gq

ou G12, responsables de l’activation de l’adénylate cyclase et de la protéine kinase C. L’activation des récepteurs de type A2A entraîne donc une augmentation de la transmission synaptique (Ralevic and Burnstock, 1998).

Les récepteurs de type A₁ présentant une forte affinité pour l’adénosine (Ki : 70 nM pour les récepteurs de type A₁ et 150 nM pour les récepteurs de type A_2A), ils sont activés en premier lieu lors de libération tonique d’ATP (libéré par les astrocytes) conduisant à une régulation tonique de la transmission synaptique par l’adénosine (figure 12A). A l’inverse, lorsque de grandes quantités d’ATP sont libérées (provenant alors préférentiellement des neurones), les récepteurs de type A_2A sont également activés, conduisant à une augmentation de la transmission synaptique (Cunha, 2008). De plus, la stimulation des récepteurs de type A_2A diminue l’effet de la stimulation des récepteurs de type A₁, contribuant ainsi à la potentialisation de la transmission synaptique (figure 12B). En parallèle, l’augmentation de cette transmission synaptique peut aboutir à une activation des astrocytes. Comme nous le verrons dans un prochain chapitre, les astrocytes ont la particularité de former un syncytium qui, lorsqu’ils sont activés, leur permet de communiquer sur de longues distances via la propagation d'informations calciques. Ainsi, dans les conditions décrites précédemment, l’activation des astrocytes peut entraîner une libération d’ATP au niveau d’une autre synapse, qui permettra d’activer des récepteurs de type A₁ (figure 12B). En résumé, l’adénosine peut exercer une action autocrine ou paracrine selon le type de récepteur activé et peut, via l’intervention des astrocytes, diminuer la transmission de façon hétéro-synaptique (Cunha, 2008).

Le rôle de l’adénosine est d’autant plus complexe que celle-ci entretient d’étroites interactions avec la dopamine. En effet, les récepteurs de la dopamine et de l’adénosine forment des hétéromères responsables d’interactions inter-membranaires [pour revue voir (Ferre et al., 2007)]. Ce mécanisme est relativement bien décrit au niveau du striatum où les récepteurs de type D1 sont associés aux récepteurs de type A₁ au niveau des neurones de la voie directe, et les récepteurs de type D2 aux récepteurs de type A_2A au niveau de la voie indirecte. La formation de ces complexes permet à l’adénosine de diminuer l’affinité de la dopamine pour ses récepteurs et d’exercer ainsi des effets antagonistes à ceux de la dopamine (Ferre et al., 1997; Ferre et al., 2007).

Figure 12 : Schéma de la régulation de la transmission synaptique par l’adénosine via les récepteurs de type A1 et A2A. A. En conditions basales, les astrocytes libèrent de l’ATP, transformé en adénosine par les ecto-nucléosidases. L’adénosine active alors les récepteurs de type A1et permet une diminution de la transmission synaptique. B. lorsque de grandes quantités d’ATP sont libérées par les neurones, l’adénosine active également les récepteurs de type A2A. l’activation de ces récepteurs augmente la transmission synaptique tout en inhibant les récepteurs de type A1. En parallèle, l’adénosine induit une diminution de la transmission synaptique de façon hétérosynaptique, par le biais d’une communication inter-astrocytaire. D’après Cunha, 2008.

Au niveau de la SNr, plusieurs études s’accordent sur la présence de récepteurs de type A₁ au niveau des terminaisons striato-nigrales. Leur activation engendre une diminution de la transmission GABAergique (Ferre et al., 1997; Shen and Johnson, 1997; Romo-Parra et al., 2009). Cette diminution ne serait pas due à une action directe de l’adénosine sur la transmission mais à un effet antagoniste des récepteurs de type D1 (Floran et al., 2002). La présence de récepteurs de type A1 au niveau pré-synaptique des terminaisons subthalamo-nigrales a également été mise en évidence par Ke-Zhong Shen et Steven W. Johnson (1997), mais celle-ci reste controversée car une application in vivo d’antagonistes de ces récepteurs ne modifie pas les taux de glutamate extracellulaire dans la SNr (Ochi et al., 2004). Concernant la présence des récepteurs de type A2A, il semblerait que la SNr en soit totalement dépourvue chez le rat mais pas le chez primate (Bogenpohl et al., 2011).