Introduction

1.1.3 La nanodosimétrie ... 15 1.2 L’ADN et les dommages radio-induits ... 16 1.2.1 Structure de l’ADN à différentes échelles ... 16 1.2.1.1 L’ADN ... 16 1.2.1.2 Le Nucléosome ... 19 1.2.1.3 Euchromatine et hétérochromatine ... 19 1.2.1.4 Compaction de plus haut niveau ... 22 1.2.2 Dommages à l’ADN induits par les rayonnements ionisants ... 24 1.2.2.1 Types de dommages des brins de l’ADN ... 25 1.2.2.2 Détection des cassures double brins de l’ADN ... 27 1.3 Les méthodes de Monte-Carlo appliquées à la radiobiologie ... 29 1.3.1 Les codes Monte-Carlo ... 29 1.3.1.1 Principe des codes de structure de trace ... 29 1.3.1.2 Les différents codes de structure de trace ... 31 1.3.1.3 Geant4/Geant4-DNA ... 32 1.3.2 Modèles géométriques de l’ADN pour la simulation ... 41 1.4 Objectifs du travail de thèse ... 55 Références ... 57

1.1 Relation entre les caractéristiques physiques des

rayonnements ionisants et leurs effets biologiques

1.1.1 Introduction

L’étude du lien entre les caractéristiques physiques des rayonnements ionisants et les effets biologiques induits par ces derniers repose en général principalement sur des grandeurs physiques telles que la dose macroscopique absorbée. Cependant, les rayonnements ionisants interagissent avec le milieu biologique de manière stochastique. Or, la dose macroscopique absorbée donne une estimation moyenne des transferts d’énergie à l’intérieur de volumes macroscopiques et ne donne pas d’information sur la répartition spatiale des dépôts d’énergie. Cela devient problématique lorsque l’on s’intéresse à des faibles volumes tels que la molécule d’ADN. On perd alors la propriété stochastique des dépôts d’énergie par les particules ionisantes au sein de la matière biologique. Par conséquent, la dose absorbée ne rend pas compte du type de rayonnement (photons, protons, alphas…) et de son énergie alors qu’ils constituent des paramètres importants lors de l’étude des effets biologiques des rayonnements [CARTER et al., 2018].

En effet, la topologie des dépôts d’énergie d’un type de rayonnement donné est déterminée par la structure nanométrique de la trace de la particule. Des rayonnements de différents types ou de différentes énergies montrent des variations au niveau de la structure de trace ce qui peut conduire à des dommages plus ou moins complexes. Il est reconnu notamment que la complexité des dommages peut fortement influencer la capacité de réparation de la cellule et donc, la survie cellulaire [PAGANETTI, 2018].

De plus, pour un même transfert d’énergie linéique (TEL), qui est également une grandeur moyenne mais définie à une plus faible échelle que la dose absorbée, deux types de particules distincts ne vont pas déposer l’énergie dans un volume micrométrique donné de la même manière, comme illustré dans la figure 1.1 pour un proton et un alpha de même TEL. Les électrons secondaires générés par le proton sont plus nombreux que ceux générés par la particule alpha, ils ont également une énergie cinétique plus faible ce qui conduit à des dépôts d’énergie plus rapprochés. La distribution spatiale des dépôts d’énergie à un même TEL est alors différente entre les protons et les alphas à l’échelle nanométrique, donc à l’échelle moléculaire.

Nous pouvons également observer dans la figure 1.1 que pour des alphas de 1 MeV et de 25 MeV, les traces des particules sont différentes. En effet, le TEL étant inversement proportionnel au carré de la vitesse de la particule incidente, plus l’énergie de la particule diminue, plus le TEL augmente. De ce fait, les dépôts d’énergie vont être plus importants pour les alphas de 1 MeV que pour les alphas de 25 MeV.

Figure 1.1 : Traces de protons et de particules alphas simulées dans Geant4-DNA dans l’eau liquide pour une même énergie ou un même TEL. Les points roses correspondent aux dépôts d’énergie de la

particule primaire et les points bleus à ceux des particules secondaires [DOS SANTOS, 2013]. Afin de considérer la nature du rayonnement (type de particule, énergie, dose absorbée) en termes d’effets biologiques, l’Efficacité biologique relative est utilisée (EBR ou RBE en anglais). L’EBR est définie comme le ratio entre la dose d’un rayonnement de référence et la dose du rayonnement d’intérêt pour induire le même effet biologique. Ainsi, nous pouvons trouver par exemple, des valeurs d’EBR concernant l’induction de DSB et de manière plus classique, des valeurs d’EBR de survie cellulaire comme le montre la figure 1.2. Sur cette figure, nous pouvons constater par exemple que, pour obtenir une survie cellulaire de 10 %, la dose absorbée nécessaire est moins importante dans le cas des ions carbone que dans le cas des photons. De ce fait, l’EBR10 (EBR pour une survie cellulaire de 10%) est supérieure à 1 indiquant ainsi que les ions carbone sont plus efficaces que les photons. On remarque également que l’EBR varie avec l’énergie du rayonnement. En effet, l’EBR₁₀ est égale à 4,2 pour les ions carbone de 11 MeV/u tandis qu’elle est de 1,6 pour les ions carbone de 266,4 MeV/u. De plus, si on considère cette fois-ci la survie à 1%, l’EBR1 est égale à 3,4 et 1,5 pour les ions carbone de 11 MeV/u et 266,4 MeV/u respectivement. L’EBR1 est donc différente de l’EBR10 ce qui montre bien

que l’EBR dépend du type et de l’énergie du rayonnement mais également de l’effet biologique considéré.

Figure 1.2 : Efficacité biologique relative (EBR) de la survie cellulaire pour des cellules de CHO entre deux types de rayonnements : photons (noir) et ions carbone de différentes énergies

(11 MeV/u en rouge et 266,4 MeV/u en bleu) [KRAMER, 2009].

L’EBR montre donc certaines limites. De plus, elle permet seulement de mettre en évidence l’effet d’un rayonnement donné relativement à un autre rayonnement. Cette grandeur ne peut donc pas caractériser à elle seule l’effet biologique d’un rayonnement. De plus, elle est difficilement prédictible.

Cette impossibilité de prédiction de l’efficacité biologique d’un rayonnement définie à partir de doses macroscopiques absorbées est liée au fait que cette grandeur physique ne donne pas d’informations précises sur la répartition des dépôts d’énergie à l’échelle où cette différence est visible. Ainsi, lorsque l’on cherche à étudier les effets biologiques des rayonnements, d’autres grandeurs qui permettent d’étudier la nature et la distribution de l’énergie déposée dans la matière biologique à l’échelle cellulaire et subcellulaire sont nécessaires. Cela a d’ailleurs mené à l’introduction de grandeurs que l’on appelle grandeurs microdosimétriques.