CHAPITRE 2 : DÉVELOPPEMENT D’UN RÉARRANGEMENT DIRECT DES LACTAMES
2.1. Introduction – Oxydation des lactames et réarrangement des amides promu par l’iode(III)
Depuis que nous avons commencé à utiliser des substrats dérivés des acides hydroxamiques cycliques, quelques problèmes de synthèse sont devenus apparents. Contrairement au cas des N-chlorolactames que l’on pouvait obtenir facilement par chloration directe d’un lactame, peu de méthodes d’oxydation pour obtenir des acides hydroxamiques ont été rapportées. La méthode la mieux documentée pour effectuer cette transformation utilise le MoOPH (2.1, figure 2.1).40,41 Par contre, les temps de réaction sont souvent de plusieurs jours et les rendements sont plutôt faibles. De plus, l’acide hydroxamique formé est un bon complexant pour le molybdène, la procédure de parachèvement implique donc un traitement avec une solution saturée en sel de sodium d’EDTA et une longue extraction en continu pour réussir à récupérer le produit désiré. Après la parution de la publication originelle pour cette oxydation, des exemples d’applications ont rapporté des rendements significativement supérieurs, mais les problèmes associés aux longs temps de réaction et à la difficulté à obtenir l’acide hydroxamique libre plutôt qu’un hydroxamate de molybdène persistent.42,43 Entre nos mains, des rendements comparables n’ont jamais pu être obtenus.
Figure 2.1. Structure du MoOPH (2.1).
Les approches alternatives pour obtenir les acides hydroxamiques cycliques sont détournées. Par exemple, l’une des méthodes qui a été abondamment utilisée par notre groupe implique l’ouverture d’un substrat lactonique tel que 1.4 par une hydroxylamine protégée pour donner 2.2. Sa fermeture par déplacement d’un mésylate ou d’un alcool en conditions de Mitsunobu permet d’obtenir l’acide hydroxamique désiré 2.3. En plus d’ajouter des étapes à la synthèse des précurseurs, cette méthode n’est pas sans problèmes puisque la fermeture du cycle s’accompagne parfois d’une attaque compétitive par
l’oxygène du carbonyle de l’acide hydroxamique pour donner l’hydroximate 2.4 (schéma 2.1).10 Il était donc justifié de dédier des efforts au développement d’une méthode efficace d’oxydation des lactames.
Schéma 2.1.
Plusieurs approches d’oxydation directe de lactames en acides hydroxamiques ont donc été explorées avant mon arrivée au laboratoire par Alexandre Drouin et Simon Pichette.18,31 Ils ont utilisé des combinaisons de différents dérivés de lactames (2.5-2.10, figure 2.2) et une vaste gamme de réactifs d’oxygène électrophile (divers peroxydes, m-CPBA, Oxone®, DMDO, oxaziridine de Davis) pour arriver à leurs fins. Aucune des méthodes testées n’a été efficace et chacune a plutôt redonné le produit de départ intouché ou bien mené à des produits de suroxydation ou de décomposition.
Figure 2.2. Substrats utilisés dans les essais d’oxydation.
Une autre méthode qui a été explorée implique l’utilisation d’un iode(III). Il avait été envisagé que la complexation de l’iode par l’oxygène du δ-valérolactame 2.5 ou de son dérivé silylé 2.7 pouvait mener au complexe 2.12 qui pourrait ensuite fournir le dérivé d’acide hydroxamique cyclique correspondant 2.13 tel que représenté au schéma 2.2. Malheureusement, encore une fois, aucun produit d’oxydation n’a pu être isolé lors du traitement des substrats 2.5 ou 2.7 avec différents réactifs d’iode(III).31
Bien que cette approche n’ait pas fonctionné pour l’oxydation des lactames, l’emploi de réactifs d’iode(III) a plusieurs précédents pour effectuer directement des réarrangements de Hofmann. Le groupe de Venkatasubramanian a rapporté en 1975 le premier exemple de réarrangement de type Hofmann promu par un tel réactif sur des dérivés d’aniline.44 Ils ont utilisé le PIDA comme oxydant et l’acide acétique glacial comme solvant, ce qui leur a permis d’isoler le produit acétylé 2.18 (schéma 2.3). D’autres chercheurs ont par la suite mis en doute l’obtention de ce composé, car on supposait que ce produit était formé par l’intermédiaire de l’aniline correspondante, qui devrait s’oxyder à son tour rapidement en présence d’un réactif d’iode(III).45 Il est toutefois possible que l’acétanilide 2.18 soit plutôt formée directement à partir de l’isocyanate 2.15 sans passer par l’aniline en suivant le mécanisme plausible présenté au schéma 2.3. Cet acétanilide serait beaucoup plus difficile à oxyder qu’une aniline et devrait tolérer sans problèmes les conditions réactionnelles.
Schéma 2.3.
Le groupe de Loudon a ensuite développé une version similaire utilisant le PIFA en milieu aqueux pour réussir à isoler les sels d’ammonium des amines produites 2.21 (schéma 2.4).45,46 Conformément aux critiques formulées pour la méthode de Venkatasubramanian, ces deuxièmes conditions n’ont été applicables qu’à la formation des amines aliphatiques, les anilines se décomposant aussitôt formées.
Schéma 2.4.
Les groupes de Venkatasubramanian et de Loudon ont tous deux effectué des études mécanistiques.44,47 Leurs conclusions combinées peuvent être illustrées tel que représenté au schéma 2.5. En milieu aqueux, il est proposé que le réactif d’iode(III), PIDA ou PIFA 2.11, soit à l’équilibre avec sa forme hydrolysée 2.22, ou bien une forme bis-iodane, 2.23. Lorsque la réaction a lieu en présence d’eau, c’est l’une de ces
deux formes hydrolysées qui est considérée active pour effectuer le réarrangement. Chacun de ces réactifs peut former deux complexes avec l’amide, en équilibre avec les produits de départ : un complexe lié par l’oxygène 2.24, qui ne mènerait à aucune réaction constructive, et un lié par l’azote, 2.25 (ou 2.26), qui peut mener à l’isocyanate attendu. Comme la réaction a lieu en milieu acide – du TFA ou de l’acide acétique est généré au cours de la réaction – il est impossible de former l’anion nécessaire à la migration formé dans les conditions standard du réarrangement de Hofmann. Toutefois, aucun des deux groupes ne considère la migration vers l’azote sans déprotonation pour former un ion acylium comme il doit se produire pour le réarrangement des lactames. Ils proposent plutôt une déprotonation concomitante avec la migration du lien C–C vers l’azote et l’élimination réductrice de l’iodobenzène. Cette déprotonation pourrait être effectuée par de l’eau présente ou par l’amine issue de l’hydrolyse de l’isocyanate formé, s’il y a lieu (flèche bleue). Alternativement, une déprotonation intramoléculaire par le carbonyle de l’acide formé a aussi été proposée (flèche rouge), mais ne pourrait probablement avoir lieu qu’à partir de la conformation 2.26 du complexe, plus haute en énergie que 2.25. La migration du lien C–C est l’étape lente et cinétiquement déterminante de la réaction, et mène directement à l’isocyanate attendu I.4. D’autre part, la formation d’un nitrène I.5 à partir du complexe 2.25 ou 2.26 qui se réarrangerait ensuite pour donner l’isocyanate a été exclu sur la base d’études cinétiques de type Hammett.44
Depuis, plusieurs groupes ont développé des modifications et améliorations à ce type de réarrangement promu par l’iode(III). Parmi ceux-ci, le groupe de Moriarty a été le premier à publier l’utilisation de conditions basiques dans un solvant alcoolique pour convertir in situ les isocyanates en carbamates.48 Ces conditions fonctionnent avec les amines aromatiques, puisque le piégeage sous forme de carbamate évite la formation d’une aniline oxydable.
D’autres groupes ont tenté de simplifier la procédure et de rendre les conditions plus vertes en utilisant des réactifs facilement recyclables (Figure 2.3). Une approche a été de générer espèce d’iode(III) supportée sur un polymère49,50 ou de très haut poids moléculaire 2.27,51 qui peuvent facilement être précipités et filtrés en fin de réaction pour les récupérer. Une autre approche est d’utiliser le réactif 2.28 portant une fonction acide carboxylique qui peut être extrait du milieu par un traitement avec une solution aqueuse basique ou avec une résine échangeuse d’ions.52 Dans tous les cas, le réactif récupéré a ensuite pu être réoxydé et réutilisé.
Figure 2.3. Réactifs d’iode(III) recyclables employés dans des réaction de type Hofmann.
Une autre amélioration proposée à la réaction de Hofmann est d’utiliser un réactif iodé comme de l’iodobenzène (2.29) en quantité catalytique seulement, en présence d’un oxydant stœchiométrique moins dispendieux (schéma 2.6). L’oxydant stœchiométrique permet l’oxydation de l’iodobenzène vers le réactif d’iode(III) 2.11 requis, qui promeut à son tour la réaction de réarrangement tout en étant réduit à nouveau en iodobenzène, complétant le cycle catalytique. L’utilisation de m-CPBA comme oxydant stœchiométrique a été développé d’abord,53 suivi de l’Oxone®,54 qui a l’avantage supplémentaire d’être relativement bénin environnementalement puisque les seuls sous-produits formés sont des sulfates inorganiques.
Schéma 2.6.
Bien qu’un grand nombre d’études et de modifications ait été rapportées au fil du temps, cette approche n’avait à ce jour jamais été appliquée dans la migration d’un lien C–C vers un amide secondaire ou un lactame. Des exemples ont été rapportés à partir d’imides cycliques 2.31, mais les produits obtenus 2.34 sont acycliques et les auteurs proposent un mécanisme dans lequel le clivage de l’imide aurait lieu avant la migration (schéma 2.7).55
Schéma 2.7.
Malgré cela, les précédents de réarrangements promus par des réactifs d’iode(III) nous ont inspiré à changer d’approche : plutôt que de tenter de promouvoir l’oxydation des lactames en acides hydroxamiques, nos recherches se sont plutôt portées vers des façons d’effectuer directement le réarrangement oxydatif des lactames non activés. L’approche s’appuyant sur un réactif d’iode(III) s’est finalement avérée la plus fructueuse, mais plusieurs autres approches plus exploratoires avaient été considérées avant d’arriver à un succès. Quelques-unes sont présentées ici.