Interleukine-35

L’IL-35 est l’une des cytokines hétérodimères de la famille IL-12 composée de la sous- unité p35 et du récepteur soluble EBI3 (168). IL-35 est une cytokine immunosuppressive et un régulateur critique de la réponse immunitaire dans différents modèles de maladies auto- immunes et inflammatoires (169, 170).

3.5.1. Identification et caractéristiques structurales de la sous-

unité p35

La sous-unité p35 appartient à la famille des cytokines class I qui se caractérise par la présence de quatre hélices α antiparallèles. En plus de l’IL-35, la sous-unité p35 peut aussi interagir avec la sous-unité p40 pour former l’IL-12. La sous-unité p35 est secrétée de façon ubiquitaire en réponse à l’INF-γ et aux agonistes de TLR3, 4 ou 7. Les deux sous-unités EBI3 et p35 s’accumulent sous une forme immature dans le réticulum endoplasmique quand elles sont exprimées seules (168), ainsi, la co-expression des deux sous-unités facilite leur sécrétion. L’EBI3 comprend quatre résidus cystéines responsables des interactions disulfures intramoléculaires (115). La liaison entre l’EBI3 et la sous-unité p35 est une liaison non covalente et ne dépend pas des ponts disulfures.

3.5.2. Expression et caractéristiques structurales du récepteur de

l’IL-35

L’IL-35 induit l’activation du signal sur les lymphocytes T à travers un récepteur hétérodimère composé de la chaîne β du récepteur de l’IL-12 (IL-12Rβ2) et la sous-unité gp130 commune à la famille IL-6 (figure 15). La liaison de l’IL-35 sur l’IL-12Rβ2 et la sous-unité gp130 induit l’hétérodimérisation de la voie STAT1/4. Par ailleurs, en absence d’une des deux chaînes du récepteur in vivo, l’effet de l’IL-35 reste intact. L’une des particularités du récepteur de l’IL-35 est la possibilité d’induire le signal par homodimérisation. En effet, l’IL-35 peut interagir et induire le signal à travers la combinaison des récepteurs (IL-12Rβ2-IL-12Rβ2) ou (gp130-gp130). L’activation de la forme homodimère des chaînes de récepteurs de l’IL-35 entraine l’initiation d’une seule voie de signalisation soit STAT1 ou STAT4 d’une manière dépendante de la chaîne du récepteur activée (171, 172). L’activation de la forme hétérodimérique du récepteur de l’IL-35 est donc nécessaire pour atteindre un effet optimal de l’IL-35.

Une autre particularité du récepteur de l’IL-35 c’est qu’il diffère selon le type cellulaire. Contrairement aux cellules T, l’IL-35 active la voie de phosphorylation STAT1 et STAT3 par l’interaction avec un récepteur hétérodimérique composé de la chaîne β de l’IL-12 (IL-12Rβ2) et la chaîne α de l’IL-27 (IL-27Rα) sur les cellules B (figure 15). Des études sont en cours pour examiner l’implication du gp130 ou la forme homodimérique de ce récepteur dans la signalisation sur les cellules B (170).

Le récepteur gp130 est exprimé d’une façon ubiquitaire, tandis que l’IL-12Rβ2 est exprimé principalement par les cellules T actives, les cellules NK, les cellules dendritiques et les cellules B. L’expression d’IL-12Rβ2 est fortement observée au niveau des cellules Th1 et leur expression est corrélée à la réponse de l’IL-12 et l’IL-35 (173).

Figure 15. Représentation schématique des différents récepteurs de l’IL-35

L’IL-35 peut interagir et induire le signal à travers la combinaison de différents récepteurs qui varient selon le type cellulaire. À la surface des cellules T, l’IL-35 induit l’activation de la voie STAT1 et STAT4 en se liant soit sur la forme homodimérique des chaînes gp130 et IL-12Rβ2 ou sur le complexe hétérodimérique IL-12Rβ2/gp130. À la surface des cellules B, l’IL-35 active la voie STAT1 et STAT3 en se liant sur un récepteur hétérodimérique IL-12Rβ2/IL-27Rα.

3.5.3. Activités biologiques de l’IL-35

3.5.3.1. La régulation des cellules T

Depuis sa découverte, l’IL-35 a été suggérée comme une cytokine qui pourrait jouer un rôle important dans la modulation immunitaire. L’EBI3 est l’un des gènes qui sont fortement régulés par les cellules T régulatrices. Des publications ont confirmé aussi la sécrétion constitutive du complexe EBI3/p35 uniquement par les cellules T régulatrices, mais pas les cellules T naïves ou effectrices (174). L’IL-35 induit une nouvelle population des cellules T reg qui ne dépend pas de l’IL-10 ni du TGF-β. Cette nouvelle population, appelée iTr35, produit de l’IL-35 endogène (175), inhibe la prolifération des cellules T CD4+ _{et la différenciation des Th17} alors qu’elle induit l’expansion des cellules T reg Foxp3+_{, ce qui laisse croire que l’IL-35 est} nécessaire pour atteindre l'effet maximal des cellules T reg (176).

3.5.3.1. La régulation des cellules B

Les cellules B répondent à l’IL-35 à travers l’activation de deux chaînes de récepteurs IL-12Rβ2 et IL-27Rα (170). En effet, l’IL-35 inhibe la prolifération des cellules B et induit la formation des cellules B régulatrices productrices de l’IL-10 appelés i10-Bregs par activation de la voie STAT1 et STAT3. Le phénotype de ces cellules est similaire à celui des cellules régulatrices B10 décrites avant par le groupe Tedder (177). Par ailleurs, la stimulation des cellules i10-Bregs ou des cellules B conventionnelles en présence d’IL-35 augmente l’expression de l’IL-35 endogène et induit la formation des cellules B régulatrices i35- Bregs productrices de l’IL-10 et IL-35 (169).

Figure 16. Représentation schématique du rôle anti-inflammatoire de l’IL-35

L’IL-35 est une cytokine immunosuppressive. Elle induit la différenciation d’une nouvelle population de cellules T régulatrices productrices de l’IL-35 appelée iTr35. Sur les cellules B, l’IL-35 induit la formation des cellules B régulatrices (Breg). Les lymphocytes T et B régulateurs agissent en inhibant la prolifération et la différenciation des cellules pro- inflammatoires Th1 et Th17.

3.5.4. L’utilisation de l’IL-35 dans les approches thérapeutiques

L’IL-35 induit des fonctions régulatrices lui permettant d’être un outil thérapeutique potentiel dans certaines maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. L'injection de l’IL-35 recombinante diminue l’incidence de plusieurs maladies auto-immunes comme dans le modèle EAE de la sclérose en plaques (175), le modèle CIA d’arthrite (178), et l'uvéo-rétinite auto-immune expérimentale (169, 170). Par ailleurs, le rôle d’IL-35 dans le développement de la sclérose multiple (MS) chez l’humain est en question. La concentration sérique d’IL-35 ne diffère pas entre les sujets sains et ceux atteints de la MS (179). Contrairement à l’IL-27, IL-35 induit la prolifération tumorale et la suppression des cellules T cytotoxiques, ce qui suggère que l’injection de l’IL-35 ne semble pas être bénéfique dans la suppression tumorale (180).