L’hypertension essentielle étant un trait polygénique, l’identification de la nature moléculaire du QTL seule ne s’avère pas toujours suffisante. Ainsi l’élucidation des modes d’interaction entre les QTL dans le génome est d’une importance capitale.
5.1 Interactions allèliques et effets du fond génétique
Chaque gène peut avoir différentes formes au niveau du même locus, ce sont les allèles. Chaque allèle détermine un phénotype spécifique et un individu comporte 2 allèles pour chaque locus; par conséquent, le phénotype observé est la résultante de l’interaction de ces dernières [79].
Comme pour les formes monogéniques d’hypertension, il existe des QTL influençant la PA qui se comportent suivant une hérédité de type mendélienne [94]. L’analyse de souches congéniques et de des générations F2 issues de croisements entre des souches hyper- et normotendues a permis de démontrer qu’un seul QTL est capable d’entrainer des changements de PA par rapport à la souche parentale; ainsi, ils agissent de façon indépendante d’autres QTL et peuvent être dominants, codominants ou récessifs. À ce sujet, des études effectuées sur des congéniques hétérozygotes sur fond DSS ont montré qu’au niveau du chr.10, huit sur dix QTL démontraient un effet dominant de l’allèle normotendu (Lew). Plus encore, un QTL au niveau du chr.2, montre une dominance complète de l’allèle DSS, étant donné qu’une homozygotie Lew/Lew pour le QTL est nécessaire à la détection d’une variation de PA. Le C17QTL démontre une dominance incomplète étant donné que la magnitude de la différence de PA est dépendante du nombre de copies DSS [106].
Il est important de noter que, dans les études chez le rat, le choix du fond génétique (souche réceptrice) ainsi que celui dont proviennent les allèles introduits jouent un rôle déterminant dans la détection des QTL. En effet, des études de liaison génétique sur des générations F2 issues de croisements entre DSS et les souches MNS, WKY et SHR, ont permis de détecter un QTL uniquement lorsque les croisement étaient DSS x MNS et DSS x
WKY [22, 107]. Plus encore, lors de la construction de souches congéniques et sous congéniques, trois QTL distincts au niveau du chr.18 et un sur le chr.7 ont été détectés lorsque le fond génétique était homozygote DSS et où des allèles Lew/Lew ont étés introduits; le résultat des mesures physiologiques se traduisant par une baisse de PA. Cependant, ces QTL n’ont pas étés détectés lors de la construction des congéniques réciproques, i.e., allèles DSS pour la même région d’intérêt introduits dans un fond génétique Lewis. D’après ces observations, il a été postulé que le génome Lewis possède, à priori et contrairement à DSS, une capacité à moduler les variations de tension artérielle. [77, 94, 108-110].
5.2 Interactions géniques
5.2.1 Interactions additives
Lorsque la combinaison de deux QTL indépendants et distincts résulte en une variation de PA grosso modo équivalente à la somme de leur effet individuel, on peut dire qu’ils interagissent de façon additive. À titre d’exemple, des analyses de QTL au niveau du chr.10 chez le rat ont permis de démontrer l’existence de trois QTL agissant additivement [111]. Le même phénomène a été remarqué au niveau du chr.2 [112]. Lorsque ce type d’interaction se présente, on peut inférer que ces QTL agissent au niveau de différentes voies ou cascades de régulation et que, quand ils sont mis ensemble, leurs effets s’additionnent [94, 110].
5.2.2 Interactions épistatiques
L’épistasie est le phénomène par lequel l’expression des allèles d’un gène masquent les effets phénotypiques d’un autre gène distinct [113]. Les interactions épistatiques entre deux gènes ont été établies pour la première fois lors de l’analyse statistique d’une génération F2 pour laquelle les allèles normotendues du gène Ace inhibaient l’expression de celles du gène encodant NPR-A [107]. La preuve fonctionnelle de ce type d’interaction a été obtenue pour la première fois par la construction d’une « double congénique » comportant des QTL pour les
chr.2 et 10 dont les effets phénotypiques combinés étaient significativement moins importants que ceux que prédisait leur additivité mathématique [105]. Plus récemment, par la construction de sous souches congéniques, il a été démontré qu’une région soupçonnée de contenir un seul QTL, contenant en réalité deux QTL distincts dont la somme des effets ne dépasse pas celui de la région QTL originale [108, 114]. L’établissement d’une hiérarchie dans la relation est possible si les allèles de chaque QTL ont des effets opposés. Au niveau du chr.3 chez le rat, deux QTL ont été détectés sur fond génétique DSS avec allèles introduits provenant de Lew; un des QTL porte des allèles qui font baisser la pression (–PA) et l’autre des allèles qui la font augmenter (+PA). L’effet combiné de ces deux QTL est pratiquement égal à l’effet du QTL – PA seul [115]. Le fait que les effets de ces deux QTL ne s’annulent pas mutuellement, et que le phénotype soit semblable à celui observé chez la congénique portant le QTL –PA, indique que ce dernier masque la fonction du QTL +PA. Le QTL –PA est donc épistatique au QTL +PA. Plus encore, ces observations permettent, en partie, de faire le lien entre l’importance du fond génétique choisi et les interactions entre les QTL; en effet, bien que le génome Lewis comporte aussi des allèles menant à une hausse de la tension (QTL +PA), les relations entre les différents QTL de PA de cette souche lui permettent une régulation qui tend vers la normotension
La conclusion logique de l’existence d’interactions de type épistatique entre QTL se traduit comme suit : deux QTL participent à la même cascade si les effets de l’expression des allèles d’un locus masquent les effets des allèles de l’autre. [94, 110, 116].