Interactions  des  IgA  avec  ses  récepteurs

Nous avons détaillé dans les sections précédentes plusieurs protéines capables de lier les IgA et d’induire leur endocytose voire leur transcytose : (i) le récepteur aux Ig polymériques (cf 1.2.2.2), (ii) le récepteur à la transferrine (ou CD71, cf 1.2.4.2) et (iii) le

L’IgA est un acteur clé de la symbiose hôte-microbiote : en modulant le microbiote, l’IgA module aussi le système immunitaire intestinal.

Le rôle modulateur de l’IgA passe par de nombreux biais : exclusion immune et à l’inverse capture des bactéries commensales, régulation du fitness bactérien, diplomatie immune, protection contre les pathogènes.

récepteur Dectin-1 (cf 1.2.4.2). Nous nous intéresserons dans ce chapitre au rôle dans l’immunité muqueuse de trois autres récepteurs des IgA : le CD89 ou FcαRI, le Fcα/µR et TRIM21. Le dernier paragraphe sera consacré aux récepteurs des IgA à la surface des bactéries.

1.2.5.1 FcαRI ou CD89

Le FcαRI est le seul récepteur au Fc des IgA exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, monocytes, certains macrophages et types de cellules dendritiques ; (174)). Son expression est constitutive mais peut-être régulée par le LPS ou les cytokines pro-inflammatoires (175). Il est constitué d’un domaine extracellulaire (avec deux domaines repliés à 90°C), un domaine transmembranaire et un domaine intra-cytoplasmique couplé ou non à un homodimère de FcγR contenant un motif activateur ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif). En l’absence de FcγR, le CD89 induit l’internalisation des IgA ce qui explique la courte demi-vie des IgA sériques (3 à 6 jours contre 21 pour les IgG). Couplé au FcγR, le récepteur peut transduire un signal tantôt activateur tantôt inhibiteur. Ainsi, les interactions CD89-IgA monomérique sans antigène induisent des signaux inhibiteurs tandis que les complexes immuns conduisent au pontage des récepteurs et à l’activation cellulaire (176). L’activation cellulaire peut s’accompagner de la sécrétion de cytokines inflammatoires ou de chimiokines, de la phagocytose ou d’ADCC (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity). En fonction du type d’interaction, le CD89 régule donc les fonctions anti- ou pro-inflammatoires des IgA. Cet équilibre pourrait être mis à profit dans le traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (177).

En condition physiologique, la muqueuse intestinale compte peu de cellules CD89+. En effet, les macrophages intestinaux ne l’expriment pas ce qui est cohérent avec le rôle supposé anti-inflammatoire des IgA au niveau de la lamina propria (178). En l’absence d’équivalent du CD89 chez la souris, la compréhension de son rôle au niveau des muqueuses a été longtemps limitée. Pour dépasser cette difficulté, deux modèles murins ont été créés : dans le premier, l’expression du CD89 est sous la dépendance du CD11b, le récepteur humain est donc exprimé à la surface des monocytes et macrophages ; dans le second, le CD89 est exprimé dans toute la lignée myéloïde comme chez l’homme (179, 180). Ce dernier modèle a été utilisé pour démontrer l’importance du FcαRI au cours d’infections muqueuses. Ainsi la clairance de Bordetella pertussis est plus rapide chez les souris transgéniques CD89+ comparativement aux souris sauvages. De même, l’administration d’IgA anti-Mycobacterium

tuberculosis protège les souris transgéniques contrairement aux souris sauvages qui restent susceptibles à l’infection (181, 182). Cependant, les infections avec des pathogènes intestinaux ou même l’interaction avec le microbiote n’ont pas été étudiées dans ces modèles.

1.2.5.2 Fcα/μR

Situé proche d’autres Fc récepteurs sur le chromosome 1, le gène codant pour le Fcα/µR présente des homologies avec celui du récepteur aux Ig polymériques. Le Fcα/µR est une glycoprotéine de la super famille des immunoglobulines exprimé à la surface des lymphocytes B et des macrophages. Il peut lier à la fois l’IgM et l’IgA. Si la fixation des complexes immuns IgM-bactéries induit leur internalisation, ce phénomène n’a pas encore été prouvé pour les IgA (183). L’endocytose des complexes immuns par les lymphocytes B mémoires IgM+ a pour conséquence de diminuer les réponses humorales T-indépendantes au profit des réponses T-dépendantes (184). Cette observation serait aussi pertinente dans le contexte de l’immunité muqueuse, néanmoins elle n’a pas encore été vérifiée dans la lamina propria.

1.2.5.3 TRIM 21

TRIM21 (Tripartite motif-containing protein 21) est un récepteur intracellulaire aux IgG, A et M exprimé de façon ubiquitaire. Il fixe les complexes immuns IgG-virus et les engage dans une voie de dégradation par le protéasome, ce mécanisme est dénommé ADIN pour neutralisation intracellulaire dépendante des anticorps (Antibody-Dependent intracellular Neutralization ; (185)). Démontrée en premier lieu avec les IgG, cette nouvelle fonction effectrice des anticorps a été vérifiée pour les IgA ciblant des virus non enveloppés mais aussi élargie à d’autres types de pathogènes intracellulaires comme Salmonella enterica. Ce serait un mécanisme supplémentaire déployé par l’IgA de protection contre les pathogènes. Son importance dans le contexte des interactions IgA-microbiote n’a pas encore été explorée (186).

1.2.5.4 Protéines bactériennes fixant les IgA

Outre les récepteurs exprimés par l’homme, les IgA intestinales peuvent aussi interagir avec des protéines bactériennes. Trois genres sont particulièrement connus pour exprimer des protéines liant le Fc des IgA : (i) les streptocoques hémolytiques du groupe A présentant à leur surface des protéines M, (ii) les streptocoques hémolytiques du groupe B libérant la protéine β et (iii) les staphylocoques les protéines de la famille SSL. Ces protéines

sécrétoires tandis que les protéines β ne fixent que les IgA monomériques. De structures très différentes, elles possèdent un site de liaison commun sur le Fc des IgA qui empêchent leur interaction avec le FcαRI évoquant une convergence fonctionnelle (144). Par homologie avec les protéines liant les IgG de Streptococcus pyogenes, ces protéines seraient issues d’une co-évolution entre l’hôte et son microbiote afin de favoriser la survie des bactéries en présence d’Ig même lorsque les bactéries sont phagocytées par les cellules de l’hôte (187). Néanmoins, ce modèle n’a pas été démontré à ce jour pour les IgA.