Interactions des globules rouges SS avec l’endothelium vasculaire

L’endothélium vasculaire tapisse l’ensemble des vaisseaux de l’organisme et forme

une barrière semi-perméable entre le sang et les tissus adjacents. Il est connu notament

pour son rôle dans la régulation du tonus vasculaire, l’hémostase et la coagulation (91).

Diverse études ont montré l’importance de cette couche de cellules dans les réponses

physiologiques inflammatoires et face à un corps étranger mais aussi dans le développement

de maladies telles que le diabète, la néphrite glomérulaire et l’athérosclérose (92).

Bien que le dysfonctionnement des globules rouges soit le principal facteur de

développement et de progression de la drépanocytose, d'autres types de cellules (cellules

endothéliales, leucocytes, plaquettes) et protéines plasmatiques, non affectées par la

mutation génétique, sont également des acteurs clés de la physiopathologie de la maladie

(Figure 9) (93-96).

Molécules permettant l’adhérence des érythrocytes à l’endothélium vasculaire.

Tiré de (97). RBC, red blood cell; ICAM-4, intercellular adhesion molecule-4, SA, sialic acid; FBN,

fibronectin; TSP, thrombospondin; ULvWF, ultra-large von Willebrand factor; BCAM/Lu, the Lutheran blood

group protein,récepteur des laminines (LAM) contenant les protéines ɲ5, SA, sialic acid; FBN, fibronectin; TSP,

thrombospondin; ULvWF, ultra-large von Willebrand factor, WBC, white blood cell ; ESL-1, E-selectin ligand-1;

PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand-1.

En effet, la falciformation est nécessaire mais pas suffisante à elle seule pour initier

un épisode vaso-occlusif. L'adhésion anormale des GR à l'endothélium vasculaire a attiré

l’attention en tant que facteur déclenchant potentiel de l'obstruction vasculaire dans la

drépanocytose. Ainsi, cette adhérence a fait l’objet de nombreux travaux, souvent difficiles à

comparer, car utilisant des systèmes expérimentaux différents (94). Cette nouvelle

perspective était évidente dans deux documents historiques publiés indépendamment et

consécutivement par Hoover et al. et Hebbel et al. (87, 98). Ces deux études ont suggéré que

l'adhésion anormale des GR falciformes à l'endothélium était un facteur contributif potentiel

à la vaso-occlusion dans la drépanocytose. Cette relation était apparemment basée sur

l'adhésion de populations de GR denses (99). En plus des drépanocytes, cette adhérence

implique surtout les réticulocytes immatures, dits «de stress», sortis prématurément de la

moelle chez les malades drépanocytaires, du fait d’une érythropoïèse stimulée en

permanence (100). Ainsi ils adhèrent bien plus à l’endothélium vasculaire que les

érythrocytes, qu’ils soient falciformés ou pas. Cette adhérence se fait directement à

l’endothélium ou indirectement, c’est- à-dire dépendamment des leucocytes adhérents

(101).

Des études ultérieures ont révélé que, dans des conditions de flux de cisaillement,

l'adhérence à l’endothélium de populations de GR falciformes hétérogènes dépendait de

leur déformabilité avec une plus grande prédisposition à l'adhésion pour les GR les plus

déformables. En effet, Kaul et al. ont montré que les GRSS adhérent dans des proportions

différentes : réticulocytes > érythrocytes biconcaves > ISC (pour «irreversibly sickle cell» ou

«érythrocytes irréversiblement falciformés») et USD (pour «unsickable SS discocyte» ou

«discocyte non falciformable») (102). De plus, les réticulocytes sont présents en proportions

défavorables pour les drépanocytaires : SS > SC > HbAA (103). Les principales formes de

globules rouges drépanocytaires sont représentées sur la Figure 10.

Différentes sortes de GR SS

A) érythrocyte biconcave, B) érythrocyte falciformé, C) USD, D) ISC.

Les globules rouges (GR) drépanocytaires jeunes expriment à leur surface la

ŐůLJĐŽƉƌŽƚĠŝŶĞ ϯϲ Ğƚ ů͛ŝŶƚĠŐƌŝŶĞ ɲϰɴϭ (94). Cette dernière interagit directement avec

VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule -1) à la surface de l’endothélium activé (104). Le

récepteur CD36 du GR peut interagir indirectement avec une autre molécule de CD36 sur

l’endothélium, par l’intermédiaire de la thrombospondine libérée par les plaquettes

activées. L’activité pro-adhésive de l’endothélium s’exprime également sur les leucocytes

par l’intermédiaire d’ICAM-1 et des sélectines et tout particulièrement sur les polynucléaires

neutrophiles qui participent alors mécaniquement à l’obstruction du vaisseau. Cette

dernière entraîne un ralentissement circulatoire suffisant pour permettre la polymérisation

complète de la désoxy-HbS dans le GR et la falciformation caractéristique de celui-ci. Les

cellules endothéliales circulantes participeraient aussi à ce mécanisme via l’expression de

facteur tissulaire qui crée un contexte pro-coagulant global. Un aspect important à

considérer à ce niveau est l’hétérogénéité des cellules endothéliales. Par exemple, la

protéine CD36 et le facteur de von Willebrandt (vWF) sont tous les deux capables de

promouvoir l’adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium. Mais la

première, induite par l’interféron (IFN)-ɶ, n’est exprimée que sur les cellules endothéliales

de la micro-circulation, alors que le second est fixé aux cellules endothéliales des gros

vaisseaux(105).

Les cellules endothéliales expriment aussi des protéines de la superfamille des

immunoglobulines : (i) ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) qui est faiblement

exprimée de façon constitutive et à laquelle adhèrent des leucocytes, et (ii) VCAM-1

(vascular cell adhesion molecule-1) dont l’expression est induite par l’interleukine-1 (IL-1) ou

le TNF (tumor necrosis factor) et qui constitue un mécanisme majeur de liaison avec

ů͛ŝŶƚĠŐƌŝŶĞ ɲϰɴϭ ƉƌĠƐĞŶƚĞ ă ůĂ ƐƵƌĨĂĐĞ du réticulocyte drépanocytaire. Elles expriment

également de façon inductible P- et E-sélectine, qui ont la capacité de fixer les polynucléaires

neutrophiles (105).

Les cellules endothéliales sont soumises à un nombre considérable de stimuli et

d’agents modulateurs, susceptibles de modifier leur état pro-adhésif. Différents agents

inflammatoires tels que le TNF, les interleukines (en particulier IL-1) ou des médiateurs de

type prostacyclines, sont souvent élevés chez les patients drépanocytaires, ce qui modifie

l’activation des cellules endothéliales et favorise l’adhérence. Par ailleurs, un excès de

production de thrombine crée un état que l’on peut qualifier de pro-coagulant. Les

affections intercurrentes, infectieuses ou virales, enclenchent aussi ces stimulations. Il faut

ajouter enfin le rôle central de l’endothélium vasculaire dans la régulation du tonus

vasculaire. En effet, en réponse à des stimuli, l’endothélium vasculaire produit des

substances vasoconstrictrices parmi lesquelles l’endothéline-1 (ET-1) et le platelet activating

factor (PAF) ou à l’inverse des substances vasodilatatrices telles que l’oxyde nitrique (ou

monoxyde d’azote : NO) et la prostacycline (PGI2, lipide de la famille des eicosanoides). La

régulation du tonus vasculaire est assurée, principalement par l’ET-1 et le NO aux effets

antagonistes (106).