Insuffisance cardiaque

3.1.2.1 Définition :

L’IC est définie comme étant une situation dans laquelle une anomalie de la fonction cardiaque est responsable de l'incapacité du myokarde à assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins énerggétiques de l'organisme.

Cette défaillance peut être soit une anomalie de la kontraction du muscle cardiaque ventriculaire (dysfonction systolique) ou de remplissage (dysfonction diastolique), voire des deux.

3.1.2.2 Mécanisme :

Le SO est apparu comme un facteur impliqué dans la progression de l’IC.

Il serait à l’origine de l’induction de l’apoptose myocytaire ou encore de l’hypertrophie cardiaque.

Tous les systèmes enzymatiques impliqués dans la production des métabolites de l’oxygène sont présents au niveau de l’appareil cardiovasculaire mais seules trois sources enzymatiques sont prédominantes au cours de l’IC : la CRM, la xanthine oxydase et la NADPH oxydase.

La mitochondrie est le site principal de production d’ERO mais également la cible privilégiée de leurs actions délétères et joue, à ce titre, un rôle important dans la pathologie cardiaque.

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Figure 24: La production mitochondriale des espèces réactives de l’oxygène. (Dysfonctionnement mitochondrial, activation des mécanismes apoptotiques, et la nécrose.)

Production d'espèces d'oxygène réactif (ER) par les mitochondries se produit physiologiquement par le transport des électrons chaîne (ETC). Dans des conditions pathologiques comme dans le domaine des MCV, une production importante d’ERO se produit, entraînant des dommages dans l'ADN mitochondrial, la production d’altération des protéines et de la membrane lipidique peroxydation des lipides, déclenchant le changement de la perméabilité de la membrane.

Ces dommages sont associés à l'altération de la capacité des mitochondries pour produire de l'ATP.

La mitochondrie produit de l’adénosine triphosphate (ATP) avec, comme apport principal, les électrons issus principalement de l’oxydation des acides gras pendant le cycle de Krebs.

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Ces électrons, transportés à travers la chaîne mitochondriale permettent la formation d’ATP et d’eau à partir de l’oxygène.

Cependant, ces systèmes peuvent être insuffisants lors d’une augmentation massive d’ERO. Cette production peut intervenir au niveau du complexe I ou du complexe III de la chaîne respiratoire. Ceci a été montré dans l’insuffisance cardiaque expérimentalement par Ide et al. ayant observé une augmentation de la production mitochondriale d’anions superoxyde associée à un blocage du transport des électrons au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire.

Cette production d’ERO au niveau de la mitochondrie lui est dommageable et se traduit par une altération des macromolécules mitochondriales. C’est ainsi que la peroxydation lipidique, provoquée par une oxydation des lipides au niveau des acides gras polyinsaturés des membranes, produit des aldéhydes tels que l’hydroxynonenal dont il a été montré récemment qu’il pouvait inactiver l’isocitrate déshydrogénase mitochondriale. L’altération de cette enzyme clé du métabolisme énergétique myocytaire intervient précocement au cours du développement de l’hypertrophie cardiaque et suggère fortement l’implication du stress oxydant dans les altérations métaboliques observées au cours de l’insuffisance cardiaque.

La xanthine oxydoréductase est une enzyme dont la fonction principale est la dégradation des purines, conduisant à la production d’acide urique. Chez les mammifères, cette enzyme se présente sous deux formes. La xanthine deshydrogénase qui utilise le NAD+ comme accepteur d’électrons et la xanthine oxydase qui utilise l’oxygène moléculaire comme accepteur d’électrons, générant O2•⁻et H2O2.

L’expression et l’activité de la xanthine oxydase, faible à l’état de base, est augmentée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. L’inhibition de l’activité de cette enzyme, par de l’allopurinol, permet d’améliorer la fonction contractile du myocarde, à la fois dans l’insuffisance cardiaque expérimentale et chez l’homme.

La NADPH oxydase : Cette enzyme, complexe protéique constitué de plusieurs sous-unités, a initialement été localisée au niveau des polynucléaires neutrophiles où elle est activée durant la phagocytose pour produire de grandes quantités d’ERO (O2•⁻) mais également au cours de l’insuffisance cardiaque.

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Un complexe enzymatique similaire est également exprimé dans de nombreuses cellules non phagocytaires de l’appareil cardio-vasculaire. Cette enzyme non phagocytaire est également induite par le TNFα et d’autres cytokines mais aussi par l’angiotensine II ou encore les catécholamines. Elle participerait ainsi au développement de l’hypertrophie de la cellule musculaire lisse, à celui de l’athérosclérose et de la dysfonction endothéliale.

Les catécholamines : elles exercent, par leurs effets β-adrénergiques, une action inotrope positive. Elles sont de ce fait considérées comme des acteurs indispensables dans la régulation de la fonction cardiaque.

Cependant, en concentration élevée et prolongée, elles produisent des effets délétères sur l’appareil cardio-vasculaire

L’atteinte cardiaque qui en résulte fait intervenir différents mécanismes dont le plus important est une surcharge intracellulaire en calcium

Cette surcharge calcique pourrait également être imputable au stress oxydant qui accompagne un excès de catécholamines. Les catécholamines sont rapidement oxydées en produits radicalaires hautement réactifs, et ce sont surtout ces métabolites plutôt que les molécules mères (adrénaline et noradrénaline) qui sont les initiateurs de la cardiotoxicité via l’instauration d’un stress oxydant. En effet, le métabolisme des catécholamines conduit à la formation de quinones cycliques (aminochromes, dopachrome, adrénochrome et noradrénochrome) et autres molécules très réactives impliquées dans le développement de la pathologie cardiaque. Des études expérimentales durant lesquelles une stimulation sympathique importante conduit à une élévation soutenue de noradrénaline circulante ont permis de mettre en évidence une augmentation de la production du radical hydroxyle.[36]