Effets moléculaires :

2.2.5.1.1 Altération des membranes lipidiques

Le radical hydroxyle est capable d’arracher un hydrogène sur les carbones situés entre deux doubbles liaisions des acides gras polyinsaturés (AGPI) : c’est la phase d’inissiation.

Les lipides constituant la membrane cellulaire sont sensibles à l'attaque des radicaux libres, conduisant à la formation de peroxydes lipidiques, de cétones et d'aldéhydes. Les radicaux initiateurs atteignent généralement l'état d'énergie thermodynamiquement le plus bas en extrayant un atome d'hydrogène d'une molécule, ce qui donne naissance à un nouveau radical libre.

Si la molécule cible est un acide gras insaturé, l'oxygène moléculaire disponible peut se combiner avec le radical acide gras résultant et donner un radical peroxyle, qui est le plus réactif. La poursuite du processus conduit à une série d'altérations moléculaires. Ces produits comprennent des lipides et des protéines peroxydés ainsi que d'autres produits de dégradation réactifs tels que l'acétone, le malondialdéhyde, le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, etc., qui facilitent la réticulation intermoléculaire et intramoléculaire entre les lipides et les protéines’’[4,32]

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Figure 19: Mécanisme en chaîne de la peroxydation des acides gras polyinsaturés et nature des produits terminaux formés.

2.2.5.1.2 Altération des lipoprotéines

L'hypothèse originale de la modification oxydative basée sur la théorie selon laquelle l'oxydation représente une modification biologique analogue à la modification chimique qui donne naissance aux cellules spumeuses. Depuis lors, de nombreuses études ont soutenu l'hypothèse du LDL oxydé (Ox-LDL) qui dit que l'Ox-LDL peut promouvoir la formation de cellules spumeuses par les voies dites "récepteur piégeur".

Plusieurs nouveaux récepteurs pour l'Ox-LDL dans les macrophages tels que le CD36et le LOX-1, ont été découverts après que Steinberg ait proposé l'hypothèse de l'Ox-LDL.

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En outre, ces LDL oxydées sont immunogènes et les immuns complexes formés peuvent activer la voie classique du complément et générer la sécrétion de cytokines pro inflammatoires par les macrophages. [33]

2.2.5.1.3 Altération de l’acide désoxyribonucléique (ADN) :

L’ADN est une cible privilégiée pour les ERO. Les réactions endogènes comme l'oxydation, la méthylation, la dépurination et la désamination contribuent aux dommages à l'ADN. Les ERO peuvent attaquer presque toutes les structures ou molécules cellulaires, et ils peuvent provoquer des réticulations ADN-protéines, des dommages au squelette désoxyribose-phosphate ainsi que des modifications chimiques spécifiques des bases pyrimidiniques et puriques.

Les modifications de bases oxydantes peuvent entraîner des mutations, tandis que l'oxydation des groupements désoxyribose peut induire la libération de bases ou des cassures de brins d'ADN. Alors que les radicaux hydroxyle génèrent de multiples produits à partir des quatre bases (par exemple, 5 -hydroxyméthyluracile, 8-dihydroxyadénine, thymidine glycol, etc.), l'oxygène singulet modifie préférentiellement la guanine par 8-hydroxylation. On a constaté que la conversion de la guanine en 8-hydroxyguanosine modifiait la méthylation catalysée par une enzyme des cytosines adjacentes, fournissant ainsi un lien entre les dommages oxydatifs de l'ADN et les modèles de méthylation modifiés. L'oxyde nitrique ou les produits réactifs dérivés produisent des réactions de nitration, de nitrosation et de désamination sur des bases d'ADN.

Les réactions radicalaires sont inévitables en raison de leur implication dans les systèmes biologiques et peuvent avoir des réactions indésirables aussi bien que bénéfiques. Certains des effets sont énumérés dans le tableau 1. L'implication clé de ces réactions a également été bien établie dans nombre de troubles: athérosclérose, asthme, maladie d'Alzheimer, sida, maladies du foie, polyarthrite rhumatoïde, diabète sucré, troubles hématologiques, grippe, myocarde infarctus, maladie de Parkinson, troubles pulmonaires, radiothérapie, troubles cutanés, maladies auto-immunes, vieillissement, cancer, ischémie-reperfusion, lésions rénales, insuffisance cardiaque congestive, troubles gastro-intestinaux, hypertension, lèpre, carences nutritionnelles, pancréatite, etc.’’[4-28]

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Figure 20: Lésions de l’ADN formées par attaque radicalaire du patrimoine génétique des cellules [1].

2.2.5.1.4 Altération des protéines :

Les radicaux libres réactifs entraînent une réticulation, des changements de conformation et une perte de fonction due à la modification des résidus d'acides aminés des protéines. Les produits d'oxydation des protéines et les dérivés carbonylés des protéines peuvent résulter de modifications oxydatives des chaînes latérales d'acides aminés, d'un clivage peptidique réactif médié par l'oxygène et de réactions avec des produits d'oxydation lipidiques et glucidiques. Il est également clair que la présence de groupes carbonyle dans les protéines peut indiquer la soumission à des dommages oxydatifs des radicaux libres.

L'interférence avec les canaux ioniques, l'échec des récepteurs et l'échec de la phosphorylation oxydative sont les conséquences qui provoquent la fragmentation, la réticulation ou l'agrégation des protéines et des glucides exposés à l'attaque des radicaux libres.

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Les radicaux libres peuvent interagir avec différents types de protéines : celles de soutien comme le collagène (vieillesse), les protéines circulantes (transferrine, albumine), les enzymes protéiques… les acides aminés les plus sujets à des attaques radicalaires sont ceux possédant des chaînes latérales aromatiques (phénylalanine, tyrosine, histamine, tryptophane) et les acides aminés soufrés (méthionine, cystéine).[4]

2.2.5.1.5 Altération des glucides

Si la chimie de l'attaque radicalaire des polysakarides a été beaucoup moins étudiée que celle des autres macromolécules, il n'en reste pas moins que les ERA attaquent les mucopolysaccharides et, en particulier, les protéoglykanes du cartilage. D'autre part, le glucose peut s'oxyder dans des conditions physiologiques en présence de traces métalliques et libérer des cétoaldéhydes, H2O2 et OH˙, qui provoquent la division des protéines ou leur glycation par addition de cétoaldéhyde et forment des produits de glycation avancée. Ce phénomène de glycosxydation est très important chez les diabbétiques et contribue à la fragillité de leurs parois vasculaires et de leur rétine.