Le modèle réduit souligne le fait que les ressources de réparation limitées sont l'ingrédient clé décrivant la survie cellulaire suite à une exposition au choc thermique. Il est donc très tentant de moduler, et plus précisément, d'inhiber, ces ressources de réparation, qui sont les protéines chaperons HSP, dans le but d'augmenter l'eet létal du protocole d'hyperthermie par exemple. Expérimentalement, cette inhibition peut être réalisée par l'utilisation d'une molécule inhibant les protéines chaperons, et plus particulièrement les HSP70 qui sont les principales protéines impliquées dans le processus de renaturation des protéines dénaturées [134]. L'inhibition des protéines HSP70 a déjà été suggérée comme stratégie anti-cancéreuse [52,53], et plusieurs inhi- biteurs ont été identi és [135137]. Une étude a aussi démontré que l'inhibition des HSP peut sensibiliser les cellules de mélanome au stress thermique [138].
Dans le modèle réduit, une modulation des protéines chaperons est possible au moyen de l'introduction d'un facteur r (r = 1 étant le cas de contrôle sans aucune modulation) dans l'équation (3.8) : τP dP∗ dt = f T (t) − P ∗(t) P∗(t) P∗(t) + r − f (T ∗) r P∗(t) P∗(t) + r (3.10)
Alors que l'équation (3.9) reste inchangée.
Pour étudier les eets de synergie entre un protocole d'hyperthermie et une molécule inhibant les HSP, des simulations de l'eet d'une modulation transitoire des HSP appliquée pour une du- rée de 10h en parallèle au choc thermique sont réalisées. Le procédé de modulation consiste à xer le paramètre r durant les premières 10 heures à une valeur constante inférieure à 1, corres- pondant à une diminution des HSP. Une fois les 10 heures passées, le paramètre r revient à sa valeur de contrôle (r = 1). Le changement du paramètre r dans les simulations est instantané et non pas graduel.
Il est à noter que les mêmes résultats et conclusions peuvent être obtenus pour n'importe quelle durée d'inhibition des HSP à condition qu'elle soit supérieure à la durée du protocole hyperthermique τ. Nous considérons également que le protocole hyperthermique et la modulation transitoire des HSP sont appliqués au même moment, et ce, pour éviter l'ajout d'un autre paramètre décrivant le décalage temporel entre les deux. En n, des simulations sont réalisées pour dé nir un groupe de contrôle qui n'est soumis ni à la modulation des HSP ni au choc thermique pour décrire une fraction de survie cellulaire.
Figure 3.4 L'inhibition des HSP augmente la sensibilité cellulaire au stress ther- mique. La survie cellulaire est simulée par le modèle réduit en réponse à une impulsion de stress thermique en combinaison avec une inhibition transitoire des chaperons d'une durée de 10h, et d'intensités variables : contrôle r = 1, r = 0, 75, r = 0, 5 et r = 0, 25. A- La fraction de survie est calculée pour Tmax= 41 à plusieurs durées τ. B- Similairement à (A), avec Tmax= 42.
Dans un premier temps, un stress thermique sous forme d'impulsion (pro l temporel rectan- gulaire) est appliqué. Des simulations de la fraction de survie cellulaire correspondant à plusieurs durées τ et amplitudes Tmax du stress thermique, et quatre valeurs (1 ; 0,75 ; 0,5 ; 0,25) du pa-
ramètre de modulation r des HSP sont réalisées (Fig. 3.4). Si (τ = 0), la fraction de survie cellulaire obtenue correspond à la réponse au traitement d'inhibition des chaperons seulement. Dans ce cas, aucune diminution signi cative de la survie cellulaire n'est constatée : même pour une forte inhibition (r = 0, 25), une durée de 10h donne une fraction de survie de 80%. Ce- pendant, pour un protocole d'hyperthermie donné (τ > 0), le modèle prédit une décroissance signi cative de la fraction de survie cellulaire avec la diminution des chaperons (augmentation de l'inhibition). Par exemple, 2h à 41 donne une fraction de survie de 92% pour (r = 1) mais seulement 41% si (r = 0, 25), c'est à dire, quand la quantité de chaperons est divisée par un facteur 4.
L'impact de l'inhibition temporaire des HSP sur la fraction de survie cellulaire en réponse au choc thermique montre un eet de seuil vis-à-vis du niveau d'inhibition. Pour caractériser cet
eet, des simulations avec une durée d'exposition au choc thermique τ et une amplitude Tmax
de l'impulsion xées, et un niveau d'inhibition des HSP variable allant de (r = 1) à (r = 0) sont eectuées (Fig. 3.5). La fraction de survie résultante varie de manière non-linéaire avec le paramètre de modulation r, et elle diminue signi cativement quand r < 0, 5, donc pour une inhibition des HSP à hauteur de 50%.
Figure 3.5 Le modèle réduit prédit un eet de seuil de l'inhibition des chaperons. La fraction de survie cellulaire est calculée en fonction de l'intensité de l'inhibition des HSP pour plusieurs températures. La durée du protocole hyperthermique est xée à τ = 2h. Les courbes correspondent aux diérentes Tmax (37, 41 et 42).
En n, l'impact de la modulation transitoire des HSP sur l'eet d'asymétrie entre les deux pro ls triangulaires précédemment étudiés (σ = 0, η = 0) et (σ = 0, η = 1) reste à dé nir. Pour ce faire, le ratio de survie (ρS) avec inhibition des HSP pour une durée de 10h est calculé. La gure
(3.6) montre les résultats des simulations : sans modulation des HSP (r = 1), l'eet d'asymétrie survient principalement quand Tmax > 43 (Fig. 3.3C), alors que dans le cas d'une inhibition
transitoire des chaperons, l'eet d'asymétrie apparaît quand Tmax < 43. Plus l'inhibition est
forte, moins élevée est la température Tmax requise pour atteindre l'eet d'asymétrie. A titre
d'exemple, pour une durée de protocole hyperthermique de 2h et une dose de 20CEM43 (ce qui donne Tmax = 43), le ratio de survie est égal à 1 pour le cas de contrôle (r = 1), 1,06
pour r = 0, 5, et 1,09 pour r = 0, 25. Pour Tmax> 43, l'inhibition transitoire des chaperons a
Figure 3.6 Eet d'asymétrie avec inhibition des HSP. Le ratio de survie ρS (dé ni
comme étant le ratio des fractions de survie cellulaire correspondantes aux deux pro ls triangu- laires [σ = 0, η = 0] et [σ = 0, η = 1]) est calculé pour des stress thermiques de doses et durées τ variables, et sous une inhibition temporaire des chaperons d'une durée de 10h. A- r = 0, 5, la quantité de chaperons est divisée par un facteur 2. B- r = 0, 25, la quantité de chaperons est divisée par un facteur 4.