INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE :

1. Cyclosporine :

a) Hirsutisme :

Figure 9 : Hirsutisme chez une fille de 15ans transplantée cardiaque sous cyclosporine

 Présentation clinique :

L'hirsutisme du visage et du corps est un effet secondaire fréquent et lié à la dose du traitement par la cyclosporine A (CYA) (Figure 9). Dans une série de cas d'enfants, d’adolescents et d'adultes, de 59% à 86% avaient un hirsutisme associé à l'ACY. L'apparition est généralement mesurée en mois. L'hirsutisme associé au CYA peut avoir un impact significatif sur le patient transplanté, provoquant une dépression et une insatisfaction vis-à-vis de l'apparence suffisamment significatives pour nécessiter le passage à un autre immunosuppresseur.

 Mécanisme :

Des études chez la souris ont montré des effets spécifiques du CYA sur les kératinocytes folliculaires, donnant un aperçu du mécanisme d'action chez l'homme. In vivo les effets observés comprennent la modulation de la production de cytokines (augmentation de l'IL-1a et du TGF- b, les deux cytokines associées aux catagènes), l'inhibition de l'expression des marqueurs de différenciation terminale des kératinocytes associé au catagènes, à l'inhibition du facteur nucléaire calcineurin dépendant des lymphocytes T activés (NFAT1), à la translocation nucléaire dans les kératinocytes folliculaires (entraînant un retard de l'expression des marqueurs de différenciation terminale tels que l'involucrine et la loricrine) et à l'inhibition des produits géniques liés à l'apoptose dans les cellules épithéliales des cheveux. Ces effets se sont traduits par la croissance des poils chez les souris nude et le retard de l'induction catagène spontanée chez les souris normales épilées.

 Traitement :

Les options de traitement se sont centrées sur l'épilation au laser ou sur le passage à un autre médicament immunosuppresseur. Plusieurs rapport sont documenté une amélioration de l'hirsutisme avec un passage de l'immunosuppression CYA au tacrolimus (TAC).

 La prévention :

Hormis la minimisation de la posologie ou l'utilisation d'agents immunosuppresseurs alternatifs, il n'y a pas d'autres mesures ou agents préventifs spécifiques actuellement disponibles.

b) Hyperplasie sébacée :

Figure 10 : Hyperplasie sébacée étendue lors d'une transplantation rénale sous cyclosporine chez un garçon de 14ans

 Présentation clinique :

Dans la plupart des cas, l’hyperplasie sébacée survient plusieurs années après le début de l'administration de CYA. Les patients développent généralement de multiples papules jaunes globuleuses, principalement dans la région centro-faciale (Figure 10). Dans une série de cas comparant des patients transplantés cardiaques prenant du CYA qui ont une hyperplasie sébacée à ceux qui ne l’ont pas, la seule différence significative systématiquement notée était que tous les patients affectés étaient des hommes.

 Mécanisme :

Le mécanisme exact du développement de l'hyperplasie sébacée est inconnu, bien que plusieurs observations intéressantes aient été faites. Parce que CYA prolonge le cycle anagène des cheveux à la fois in vivo et in vitro, il a été

estimé que le changement prolifératif dans la production de la tige du cheveu peut être compensé par des changements dans la glande sébacée associée. En tant qu'enfants, les patients transplantés d'organes solides présentent fréquemment une hypertrichose, mais ne présentent que rarement une hyperplasie sébacée associée au CYA, le CYA exerce son effet sébogène sur les unités pilo-sébacées matures postpubères.

 Traitement :

Les rétinoïdes topiques, comme indiqué précédemment, peuvent aider à réduire l'hyperplasie sébacée. Compte tenu de leurs autres effets secondaires, les rétinoïdes systémiques ne sont probablement pas indiqués dans la plupart des cas. D'autres options de traitement comprennent la destruction par cryothérapie à l'azote liquide, les peelings chimiques superficiels, l'élimination du rasage, le laser à colorant pulsé et la thérapie au laser dans le proche infrarouge. Il a été démontré que la conversion du patient de l'ACY à un médicament anti-rejet équivalent tel que le TAC améliore ou résout cet effet secondaire cutané associé à l'ACY sans risque excessif de rejet de l'organe transplanté.

 La prévention :

Outre la réduction ou l'élimination de l'exposition à l'ACY, les méthodes de prévention sont limitées. Théoriquement, l'utilisation de rétinoïdes topiques, dont il a été démontré qu'ils réduisent physiquement les glandes sébacées et réduisent la production de sébum, modérera ou éliminera le développement de l'hyperplasie sébacée associée au CYA.

c) Hyperplasie gingivale

Figure 11 : Hyperplasie gingivale chez un patient de 14ans, transplanté rénal sous cyclosporine

 Présentation clinique :

La prolifération gingivale chez les receveurs de transplantation d'organes prenant de l'ACY est devenue apparente peu de temps après que le médicament est devenu largement utilisé. L'incidence rapportée a varié de 30 à 50% des patients sous CYA.

L'hyperplasie gingivale débute généralement dans les 3 premiers mois après la transplantation. Son aspect est similaire à la prolifération gingivale induite par la phénytoïne. La croissance commence généralement par la gencive interproximale labiale antérieure (Figure 11). La gencive marginale peut devenir impliquée à un point tel qu’elle recouvre des parties des couronnes cliniques des dents.

 Mécanisme :

Les études ne rapportent pas l'effet de la dose et des taux sériques de CYA sur le développement de l'hyperplasie gingivale chez les greffés. De la même manière, certains rapports ont établi un lien entre le risque d'hyperplasie gingivale chez les patients prenant du CYA et l'utilisation concomitante de l'inhibiteur calcique nifédipine. Dans une étude portant sur 236 transplantés rénaux, 48% présentaient une hyperplasie gingivale, et la dose de CYA et le taux sérique étaient les indicateurs les plus significatifs du risque de développement. La nifédipine n'était pas un facteur significatif. Il a été constaté que le CYA induisait un certain nombre de facteurs de croissance et, en culture tissulaire, il est prouvé que le CYA stimule la croissance des kératinocytes gingivaux.

 Traitement :

Une amélioration de l'hyperplasie gingivale a été notée chez les patients convertis d'une immunosuppression CYA en TAC. L'azithromycine antibiotique, à la fois topique et systémique, a également produit une amélioration marquée de l'hyperplasie gingivale induite par la cyclosporine. La chirurgie parodontale peut être utile dans les cas récalcitrants.

 La prévention :

Limiter ou éviter l'immunosuppression par CYA est la meilleure stratégie de prévention. Certaines études ont suggéré qu'une bonne hygiène bucco-dentaire, y compris l'élimination de la plaque dentaire et le traitement de la gingivite, avant la transplantation, pourrait réduire le risque d'hyperplasie gingivale.

2. Tacrolimus :

a) Alopécie :

Figure 12 : Alopécie progressive chez un garçon de 5 ans transplanté rénal sous tacrolimus

 Présentation clinique :

Un amincissement généralisé des cheveux du cuir chevelu, survenant à un moment donné après le début du traitement par TAC, a été signalé dans différentes séries de cas survenant en moyenne entre 30 et 422 jours (Figure 12). Dans une série de 58 transplantations consécutives de rein-pancréas (27 femmes, 31 hommes), l'incidence d'alopécie cliniquement significative chez les patients recevant le TAC était de 29% (n = 13). D'autres causes possibles d'alopécie ont été écartées. Sur ces 13 patients, 11 étaient des femmes. En dehors du sexe féminin, aucun autre facteur de risque significatif n'a été noté pour le développement de l'alopécie. D'autres facteurs tels que la dose de TAC, l'âge du patient, l'utilisation d'anticorps polyclonaux ou monoclonaux, la dose de

d'allogreffe du rein et du pancréas ou le développement du diabète sucré n'ont pas été associés à l'alopécie. Bien que d'autres séries de cas aient cité des incidences allant de 3 à 10 %, l'incidence réelle est probablement au moins les 29% signalés plus tôt, car les médecins transplantologues signalent généralement les effets secondaires cosmétiques tels que l'alopécie à une incidence beaucoup plus faible que les patients transplantés ne le font eux-mêmes.

 Mécanisme :

Le mécanisme exact de l'alopécie liée au TAC est inconnu à l'heure actuelle, bien que l'effet semble être spécifiquement lié au TAC. L'inversion rapide, parfois observée avec le minoxidil topique, indique que la perte de cheveux n'est pas due aux hormones sexuelles féminines. Le fait que la plupart des cas signalés concernent des femmes peut refléter la prévalence plus élevée d'alopécie androgénétique préexistante chez les hommes, combinée à une sensibilité accrue à l'alopécie chez les femmes.

 Traitement :

Le traitement primaire consiste à minimiser la dose de TAC ou à convertir le TAC en CYA. Le minoxidil topique s'est révélé efficace en quelques semaines.

 La prévention

C. ANTIMETABOLITES :

1. Azathioprine :

Ces dernières années, l'utilisation de l'azathioprine (AZA) a considérablement diminué. L’étude coopérative nord-américaine de transplantation rénale pédiatrique a montré qu'en 1987, la trithérapie standard de prednisone, AZA et CYA était utilisée chez 85%des patients. En 2000, 60% ont reçu du CYA, 36% ont reçu du TAC, 74% ont reçu du mycophénolate mofétil (MMF) et 12% ont reçu de l'AZA au jour 30 après la transplantation. Ce changement est largement attribué au remplacement de l'AZA parle MMF dans de nombreux programmes de transplantation.

Les effets secondaires cutanés à court et moyen terme de l'AZA sont principalement limités aux réactions d'hypersensibilité, y compris les éruptions urticariennes, maculopapuleuses et vasculitiques. D'autres effets secondaires moins courants signalés sont la mucite, les éruptions photosensibles et une sensibilité accrue aux verrues, au zona et à la gale norvégienne. Bien que l'incidence accrue de cancer de la peau chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur, par rapport à la population générale, ne soit pas contestée, les preuves que l'AZA à soit un effet cancérogène direct, soit que l'immunosuppression à long terme de la monothérapie par AZA est un facteur de risque significatif pour le développement du cancer de la peau chez l'homme n'est pas quantifié définitivement. On pense que les patients dont l'activité génétique de la thiopurine méthyltransférase est diminuée, sont plus susceptibles de développer un cancer de la peau.

2. Mycophénolate mofétil :

Comme indiqué dans la section précédente, le MMF est maintenant largement utilisé en remplacement de l'AZA. Des «éruptions cutanées» ont été rapportées chez 6 à 8% des patients transplantés rénaux et jusqu'à 22% des patients transplantés cardiaques prenant du MMF. De l'acné ainsi qu'un œdème périphérique et une exacerbation de l'eczéma dyshidrotique ont été rapportés chez 10% des patients. Les effets secondaires bien connus sont principalement gastro-intestinaux, hématologiques (leucopénie, anémie) et infectieux. Un cancer de la peau autre que le mélanome survient chez les patients traités par MMF, mais la fréquence ne semble pas dépendante de la dose et n'est pas supérieure à celle observée avec d'autres agents immunosuppresseurs. D'après les registres de bases de données d'Australie et de Nouvelle-Zélande, l'incidence des carcinomes cutanés et non cutanés était de 4% des patients sous MMF contre 4,2% dans un groupe de cohorte sous AZA.

D. SIROLIMUS :

1. Acné / folliculite :

Figure 13 : Éruption acnéiforme associée au sirolimus chez un enfant ayant subi une transplantation cardiaque

 Présentation clinique :

Dans une étude prospective portant sur 80 patients ayant subi une transplantation rénale et prenant le sirolimus en association avec d'autres agents immunosuppresseurs, les pathologies suivantes de l'unité pilo-sébacée ont été observées : éruption acnéique (46%), folliculite du cuir chevelu (26%), hidradénite suppurée (12%), folliculite cutanée chronique (14%), furoncles (11%) et orgelet ou chalazion (5%) (Figure 13). En comparaison, des études rétrospectives ont estimé la fréquence des lésions acnéiques à 15-25%. Le temps médian avant l'apparition de lésions acnéiques était d'un mois.

Il est intéressant de noter que les pathologies pilo-sébacées étaient significativement sexuellement dépendantes avec 75% des 48 hommes et 6% des 32 femmes affectés. Les éruptions acnéiques étaient principalement faciales et tronculaires et étaient associées à une folliculite du cuir chevelu dans 53 % des cas. Des composants rétentifs (comédons, kystes) n'ont été observés que dans 21 % des cas, mais des composants inflammatoires (papules, pustules) ont été observés dans 95 % des cas. L'hidradenitis suppurativa n'a pas été notée comme étant sexuellement dépendante ou associée à des éruptions acnéiques.

 Mécanisme :

Le mécanisme par lequel les personnes recevant du sirolimus développent cette éruption acnéique est inconnu. Le fait que les hommes soient beaucoup plus impliqués que les femmes peut donner un aperçu de la pathogenèse.

 Traitement :

Les traitements standards de l'acné et de l'hidradenite, notamment les antibiotiques topiques, le peroxyde de benzoyle et les rétinoïdes, ainsi que les antibiotiques systémiques et les rétinoïdes sont indiqués selon les besoins.

 La prévention :