Inhibiteur de poly ADP-riboses polymérases (PARP)

Les possibles défauts dans la recombinaison homologue associés aux cancers du sein triple négatif ont fait également le rationnel pour l’évaluation des inhibiteurs de la poly ADP-ribose polymérase (6).

L’étude SOLTI-NeoPARP a examiné, dans une phase II randomisée, l’association de l’Iniparib (avec 2 schémas de doses explorés) au Paclitaxel hebdomadaire dans des tumeurs du sein triple négatif. Le taux de RCH était de 22% avec le Paclitaxel seul et de 19 à 22% avec l’Iniparib, sans différences significatives (107,108). Cependant, la réalité de l’activité anti-PARP de l’iniparib a été depuis largement remise en cause. En effet, une autre étude présentée à San Antonio, en 2013, qui évaluait l’ajout d’une association

Veliparib/Carboplatine sur une population de 115 patientes HER2 –, avec dans

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bras contrôle, et une probabilité estimée à 90% qu’une éventuelle phase III soit positive chez ces patientes(109). Cette étude de phase III est en cours, mais il ne sera pas aisé de conclure sur les mérites respectifs du veliparib et de son association au carboplatine. D’autres anti-PARP, comme l’Olaparib, sont également en cours d’évaluation en situation néo-adjuvante ou post-néo-adjuvante, essentiellement dans les cancers du sein porteurs d’une mutation BRCA (33).

3- Bevacizumab

L’angiogenèse, processus impliqué dans le développement des vaisseaux, joue un rôle essentiel dans la croissance tumorale locale et le développement de métastase. Le « vascular endothelial growth factor » (VEGF) est un des promoteurs le plus puissant. Le Bévacizumab, anticorps monoclonal

anti-VEGF, a démontré une augmentation des taux de réponse objective et de la

survie sans progression, sans modification de la survie globale dans trois essais randomisés évaluant son association à la chimiothérapie cytotoxique de première ligne (110,111).

En situation néoadjuvante, le bénéfice du Bévacizumab en termes de pCR a été évalué dans deux études par von Minckwitz et al. et Bear et al., publiées en même temps dans le New England Journal of Medicine avec des résultats opposés, y compris dans le groupe des tumeurs TN (112,113).

En adjuvant, il n’a pas été montré de bénéfice du Bévacizumab en association aux Anthracyclines et/ou Taxanes (étude BEATRICE) en termes de survie sans maladie et de survie globale (114).

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C- Hormonothérapie

L'alternative médicamenteuse à la chimiothérapie cytotoxique dans les cancer de sein type luminal est l'hormonothérapie, dont un ensemble thérapeutique ciblant le récepteur aux œstrogènes (115). Le principe fondamental de l'hormonothérapie (HT) ou traitement endocrinien est le blocage du fonctionnement du RE. Son objectif est la limitation du risque de récidive locale, d'atteinte bilatérale et de la dissémination à distance, et ainsi augmenter la survie à long terme. Le ciblage thérapeutique peut interférer la signalisation hormonale à travers deux mécanismes physiologiques :

 Soit par blocage direct de l'activation du récepteur grâce à des agents antagonistes, à la surface des cellules tumorales ;

 Soit par blocage de la synthèse des œstrogènes au niveau ovarien ou périphérique.

On dispose, ainsi à ce jour, de trois modalités possibles : les anti-

œstrogènes avec les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes

(SERM, pour selective estrogen receptor modulator) et les régulateurs sélectifs

des récepteurs aux œstrogènes (SERD, pour selective estrogen receptor

down-regulator), les inhibiteurs de l'aromatase (IA), et la suppression ovarienne (116,117).

Le tamoxifène demeure le chef de file des médicaments dits « anti-œstrogènes », qui agit comme un compétiteur de la fixation des anti-œstrogènes endogènes synthétisés et sécrétés par la femme. Il possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs mammaires et des propriétés agonistes sur les récepteurs localisés au niveau endométrial et osseux. En raison de cette activité

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agoniste sur les récepteurs endométriaux, une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été constatée chez les patientes traitées sur de longues périodes. Le tamoxifène constitue le traitement adjuvant de référence chez la femme

jeune et peut être choisi en condition métastatique, dépendamment des

traitements antérieurs, du statut hormonal et de la tolérance (118,119).

Les inhibiteurs d'aromatase inhibent la synthèse périphérique des œstrogènes, en bloquant l'enzyme-clé de l'aromatisation des androgènes en œstrogènes. Deux types de molécules existent : les inhibiteurs irréversibles

stéroïdiens (Exémestane) et les inhibiteurs réversibles non stéroïdiens

(Anastrozole, Létrozole). Cette stratégie est employée chez les femmes

ménopausées en première intention. Une récente méta-analyse montre que

l'administration d'un inhibiteur de l’aromatase pendant 5 ans réduit de 15 % le taux de mortalité à 10 ans par comparaison au tamoxifène et d'environ 40 % par rapport à une absence d'HT. Par ailleurs, on note une diminution de 30 % du taux de récidive avec les inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène (120). Le suivi à long terme de la cohorte BIG 1-98 nuance tout de même ce constat puisqu'à 12,6 ans, les bénéfices sur la survie sans maladie apportés par le Létrozole sont légèrement atténués par comparaison au tamoxifène, avec un avantage observé pour le tamoxifène en termes d'incidence de survenue de cancer controlatéral (121) ;

La suppression de la synthèse d'œstrogènes ovariens peut se faire de différentes manières : la chirurgie avec une ovariectomie définitive,

l'irradiation ovarienne ou l'administration d'analogues de la luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) (aLHRH). Cette modalité peut être

LH-53

RH le Decapeptyl® a obtenu l'AMM pour le traitement du cancer du sein en situation adjuvante, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, à un stade précoce chez les femmes à haut risque de récidive confirmées comme non ménopausées à l'issue d'une chimiothérapie (122).