De nombreuses études récentes montrent que l’inflammation est un composant du complexe processus de développement de l’athérosclérose. Dans des conditions physiologiques optimales, l’endothélium en santé inhibe le recrutement des monocytes. Mais en réponse à une blessure de l’endothélium ou aux cytokines inflammatoires, les cellules endothéliales vont augmenter l’expression de différentes molécules de signalisation stimulant le recrutement et l’adhésion des monocytes, qui vont alors s’immobiliser dans l’espace interstitiel, devenir des macrophages et activement participer au processus de développement de l’athérosclérose. Parmi ces molécules, les plus étudiées sont la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), la molécule d’adhésion vasculaire 1 (VCAM-1) et la E-sélectine121. De nombreuses études ont montré le lien entre le niveau d’expression de ces molécules et la présence de MCV122-126 et le risque de développer une MCV127;128. La protéine C réactive (CRP) est une protéine de phase aiguë produite et relâchée en circulation par le foie en réponse à une blessure grave, une infection ou un stimulus inflammatoire129. La présence de CRP a été montrée dans les plaques athéromateuses et il a été montré que la CRP était capable de recruter les macrophages et de favoriser la captation des LDL par les macrophages130. Par contre, il existe toujours une controverse à savoir si la CRP est une cause inflammatoire ou une réponse inflammatoire et si son utilisation en clinique en tant que valeur prédictive de MCV est acceptable ou non131;132.
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3.4 – LDL petites et denses et risque cardiovasculaire
Le tableau 3-2 présente les différentes études qui ont été publiées sur l’association entre la taille des LDL et le risque de MCV.
Tableau 3.2 – Études portant sur la relation entre la taille des LDL et le risque de MCV Étude Sujets Relation entre la taille des LDL et les
MCV
Austin et al., 1988133
Boston Area Health Study
121 témoins vs. 109 cas Présence de petites LDL associée avec un risque relatif (RR) de 3 de développer une MCV
Griffin et al., 1994134 Deux groupes : 24 témoins vs. 46
cas de MCV; et 58 témoins vs. 40 survivants d’infarctus du
myocarde (IM)
Présence de LDL denses associée avec un RR de 4.5 pour la présence de maladies vasculaires et de 6.9 pour la présence d’IM Campos et al., 1995102 92 témoins vs. 92 cas de MCV,
tous normolipidémiques Les cas avaient de plus grosses particules LDL que les témoins Stampfer et al., 1996135
Physicians’ Health Study 308 témoins vs. 266 cas Taille LDL associée au développement MCV avant ajustement, mais les niveaux de TG sont de meilleurs prédicteurs
Gardner et al., 1996136
Stanford Five-City Project
Sujets pairés, 90 paires d’hommes et 34 paires de femmes
Particules LDL plus petites chez les cas de MCV
Lamarche et al., 1997137
Étude Cardiovasculaire de Québec
103 témoins pairés à 103 cas, tous
des hommes Sujets avec un LDL-PPD <25.64nm avaient un RR de développer une MCV de 3.6 comparativement aux patients avec un LDL-PPD >26.05nm.
Mykkänen et al., 1999138 116 témoins vs. 58 cas Aucune relation
Lamarche et al., 2001139
Étude Cardiovasculaire de Québec
1949 témoins vs. 108 cas, tous des hommes
RR de développer une MCV de 2.15 St-Pierre et al., 2001140
Étude Cardiovasculaire de Québec
1926 témoins vs. 108 cas, tous des
hommes La concentration de cholestérol dans les petites LDL serait un meilleur prédicteur de MCV que le LDL-PPD
Lyons et al.141 428 femmes et 540 hommes, tous
diabétiques de type I
Les petites LDL sont associées à l’épaisseur de l’intima-media (IMT) des carotides
L’étude de Austin et al.133 a démontré chez les hommes et chez les femmes que le phénotype B (prépondérance de petites particules LDL) était associé à un risque trois fois plus élevé de développer une MCV que le phénotype A (prépondérance de grosses particules LDL). La taille des LDL y a été déterminée par électrophorèse sur gradient de gel de polyacrylamide (PAGGE). Cette étude a aussi démontré que les taux plasmatiques de cholestérol-HDL, de cholestérol-IDL et de TG modulaient la taille des particules LDL.
Griffin et al.134 ont examiné deux groupes : le premier composé de témoins et de sujets souffrant de maladies vasculaires athérosclérotiques et le second groupe composé de témoins et de survivants d’IM. En analysant les particules LDL par ultracentrifugation et en les séparant ainsi en 3 sous-fractions (en ordre croissant de densité : LDL-I, LDL-II et LDL-III), ils ont montré qu’un décalage vers les LDL-III était associé à un RR de 4.5 pour la présence de maladies vasculaires athérosclérotiques et à un RR de 6.9 pour la présence d’IM. Par des analyses multivariées, ils ont aussi montré que les taux plasmatiques de TG contribuaient majoritairement aux niveaux de LDL-III; l’IMC apportait une contribution mineure chez les témoins et le tabagisme apportait une contribution mineure chez les sujets porteurs de maladies vasculaires athérosclérotiques.
Campos et al.102 ont examiné la taille des particules LDL dans un groupe de sujets témoins et dans un groupe de sujets avec MCV, tous normolipidémiques. Ils ont déterminé que la taille moyenne des particules LDL était plus grosse dans les cas de MCV que dans le cas des témoins.
Stampfer et al.135 ont examiné la taille des LDL par électrophorèse dans un groupe composé de 308 témoins et de 266 cas, tous tirés de la Physicians’ Health Study. La taille de la principale sous-population de particules LDL (LDL-PPD) y est associée à un RR de 1.38 de développer une maladie cardiovasculaire, mais cette relation est perdue après ajustement pour différents paramètres lipidiques. Après ajustement, seuls les niveaux de TG et de cholestérol total présentent un RR significatif, respectivement de 1.4 et de 1.8. Gardner et al.136 ont aussi examiné la taille des LDL par électrophorèse, cette fois-ci chez 90 paires d’hommes et chez 34 paires de femmes tirés du Stanford Five-City Project. Les cas de MCV présentaient des valeurs de LDL-PPD plus petites que les témoins et le LDL-PPD y était le meilleur différentiateur entre les cas et les témoins.
L’article de Lamarche et al.137 en 1997 est le premier à utiliser les données de l’Étude Cardiovasculaire de Québec. Cent trois cas de MCV y ont été pairés à 103 témoins. Les sujets dans le premier tertile de la distribution du LDL-PPD (LDL-PPD < 25.64nm) avaient un RR de 3.6 de développer une MCV lorsque comparée aux sujets du
34 troisième tertile (LDL-PPD > 26.05nm), suggérant ainsi une association entre la présence de particules LDL petites et denses et le développement de MCV.
Selon les conclusions de l’étude de Mykkänen et al.138, il n’y aurait aucune différence pour la taille moyenne des LDL entre les cas et les témoins et la taille moyenne des particules LDL ne prédisait pas l’apparition de MCV chez les sujets de race blanche âgés de 65 à 74 ans après ajustement pour le DM2.
Les données complètes concernant les tailles de particules LDL de l’Étude Cardiovasculaire de Québec ont été publiés par Lamarche et al.139 en 2001. Le LDL-PPD y était plus petit chez les personnes ayant développé une MCV durant la période de suivi. Aussi, les sujets ayant des particules plus petites que 256.0Å présentaient un RR de 2.2 de développer une MCV, indépendamment des niveaux de cholestérol-LDL, de TG, de cholestérol-HDL et d’apo B et du ratio cholestérol-total/cholestérol-HDL.
St-Pierre et al.140 ont apporté un raffinement des données issues de l’Étude Cardiovasculaire de Québec. Ils ont déterminé que le pourcentage des particules LDL dans la région <255Å et que la concentration de cholestérol dans les particules <255Å étaient des variables plus fortement associées au risque de MCV que le LDL-PPD.
L’étude de Lyons et al.141 suggère que les petites LDL sont associées à l’IMT des carotides chez les hommes et les femmes atteints de diabète de type I, suggérant l’implication des sdLDL dans le développement de l’athérosclérose. Par contre, il est à noter que cette étude a été réalisée avec la technique par résonance magnétique nucléaire (NMR)142. Une étude montre que les résultats obtenus par NMR ne concordent pas avec les résultats obtenus par gradient de gel de polyacrylamide143. Ainsi, il est impossible de comparer les études dont les résultats ont été obtenus par NMR avec les études dont les résultats ont été obtenus par électrophorèse.
Dans une méta-analyse utilisant les résultats de la Physicians’ Health Study135, du Stanford Five-City Project136 et de l’Étude Cardiovasculaire de Québec137, M. Austin144 a déterminé qu’une diminution du LDL-PPD de l’ordre de 10Å serait lié à une augmentation du risque cardiovasculaire de l’ordre de 60%.
Ainsi, plusieurs études ont rapporté une contribution significative de la taille de la principale sous-population de particules LDL dans le développement des MCV. Ces données ne font pas l’unanimité et un consensus n’a toujours pas été atteint. Par contre, la majeure partie des études in vitro et in vivo chez l’humain tendent à montrer une plus grande athérogénicité des particules LDL petites et denses.
Comme mentionné en section 2.3.4, les sdLDL sont plus susceptibles aux modifications chimiques. Il a été montré que les LDL oxydées (oxLDL) ont la capacité d’attirer les monocytes, de se lier aux récepteurs scavengers de type A, de participer à la formation des cellules spumeuses, de provoquer la nécrose des cellules endothéliales en culture, d’inhiber la vasodilatation médiée par le NO et d’induire l’expression de molécules inflammatoires27;145. Un des composants des oxLDL, le 8-iso-PGF2α, produit de l’attaque oxydative de l’acide arachidonique par des radicaux libres, est un vasoconstricteur très efficace et a la capacité de participer à l’activation des plaquettes et des macrophages146.