INES-FU-SCI Case Report Form

43 Appendix 2

Neuroblastome avec extension intra-rachidienne : état des connaissances et intérêt d’un registre prospectif international.

Spinal canal involvement in neuroblastoma: state of the knowledge and time for an international prospective registry.

AUTEURS

C Freycon1, I Schiff1, L Selek2, C Piolat3, C Durand4, D Plantaz1.

AFFILIATION:

1: Clinique Universitaire de Pédiatrie. CHU de Grenoble. CS 10217 38043 Grenoble cedex. 2: Clinique Universitaire de Neurochirurgie. CHU de Grenoble. CS 10217 38043 Grenoble cedex

3: Clinique Universitaire de Chirurgie Pédiatrique. CHU de Grenoble. CS 10217 38043 Grenoble cedex

4: Clinique Universitaire d’Imagerie Pédiatrique. CHU de Grenoble. CS 10217 38043 Grenoble cedex

Correspondance: D Plantaz Clinique Universitaire de Pédiatrie. CHU de Grenoble. CS 10217 38043 Grenoble cedex: +33 4 76 76 54 69 (DPlantaz@chu-grenoble.fr)

Résumé

Dix à quinze pour cent des enfants porteurs d’un neuroblastome présentent une extension de leur tumeur primitive dans le canal rachidien, à travers un ou plusieurs foramen

intervertébraux. Soixante pour cent d’entre eux ont des signes de compression médullaire lors du diagnostic (douleurs dorsales, déficit moteur, troubles de l’équilibre, faiblesse des

membres inférieurs, parapaparésie ou paraplégie, cyphoscoliose, troubles sphinctériens vésico rectaux, troubles sensoriels, incluant des douleurs neuropathiques). Il s’agit le plus souvent d’enfants jeunes, au cours des deux premières années de vie, qui sont porteurs de tumeurs plus souvent localisées et biologiquement favorables, justifiant un traitement peu agressif sur le plan oncologique, du fait d’un pronostic vital favorable. Il faut souligner la difficulté du diagnostic des signes neurologiques chez les jeunes nourrissons. Bien que les traitements de décompression (chimiothérapie, neurochirurgie) offrent des chances d’amélioration, voire de récupération complète, ces patients sont globalement exposés à d’importants risques de séquelles neurologiques à long terme (déficit moteur, trouble sphinctérien) ainsi qu’à des

44 séquelles orthopédiques ; ceci souligne l’importance d’études sur ce groupe de patients pour mieux connaitre les facteurs liés à la maladie et à son traitement qui permettraient d’améliorer leur prise en charge. C’est dans cet objectif que le réseau SIOPEN (European Neuroblastoma Research Network) a mis en place un registre international, multi-centrique prospectif des tumeurs neuroblastiques avec extension intra-rachidienne, dont l’objectif principal est de collecter prospectivement les données afin d’évaluer les facteurs de risque sur l’évolution neurologique et orthopédique à court et long terme. Ceci devrait permettre d’améliorer les recommandations de prise en charge de tels patients.

Mots-Clés : neuroblastome, sablier, compression médullaire, laminectomie, séquelles tardives Abstract

Up to 10-15% children with neuroblastoma have direct tumour extension through the intervertebral foramen into the spinal canal. Sixty percent have symptoms of spinal cord compression (back pain, motor dysfunction, gait disturbance, limb weakness, paralysis, kyphoscoliosis, bladder and bowel and sensory disturbance including pain) at presentation. These patients are generally young, within the first 2 years of life, have biologically

favourable disease and would often otherwise require minimal therapy for their

neuroblastoma and generally have excellent survival. Symptoms and signs of spinal canal compression may be under recognised in young infants. Although many patients experience symptom improvement with effective therapy (chemotherapy or decompressive

neurosurgery), patients with neuroblastoma and SCI (Spinal Cord Involvement) are at risk of long standing neurologic (motor, bowel, bladder, sensory and pain) and orthopaedic

consequences. Recent retrospective studies have shown unacceptably high rates (60-75%) of long term neurologic and orthopaedic disability emphasising the importance of focusing on this subgroup of patients to better identify important patient and treatment related factors to improve current management strategies. To address this need the European Neuroblastoma Research Network (SIOPEN) has developed an international, multi-centre prospective registry study of peripheral neuroblastic tumours presenting with spinal canal involvement. The primary objective is to prospectively collect data on patients with neuroblastoma and SCI to evaluate the combined effects of different risk factors on the eventual neurologic and orthopaedic outcomes. It is hoped that this will lead to better treatment guidelines for the management of symptomatic SCI with reduced long term functional sequelae.

45 Le contexte: incidence, présentation, traitement du neuroblastome.

Le neuroblastome affecte de manière prédominante le jeune enfant avec un diagnostic pour la majorité des patients fait au cours de la première décade. L’indicence globale est de 12.6 cas par million d’enfants par an avec une majorité des cas survenant chez le jeune enfant avec une diminution rapide de l’incidence parallèle à l’augmentation de l’âge (1). Le neuroblastome est une tumeur embryonnaire ayant pour origine le système nerveux sympathique et pouvant se développer à n’importe quel niveau le long de l’axe adréno-sympathique (glandes surrénales, nerfs et ganglions sympathiques). Le traitement des patients atteints de neuroblastome est basé sur un ensemble de critères comportant l’évaluation clinique, le bilan d’extension, le type anatomo-pathologique, les facteurs biologiques qui permettent d’estimer la réponse au traitement, le risque de récidive et les chances de guérison. Le neuroblastome biologiquement favorable (low and intermediate risk) présente un potentiel élevé de régression spontanée et/ou de maturation tumorale lors d’une simple observation ou sous traitement d’intensité modérée (2). Les patients avec des neuroblastomes de risque faible ou intermédiaire sont, soit des enfants âgés de moins de 18 mois (incluant certaines formes métastatiques), soit des enfants plus âgés avec des tumeurs localisées mais aux caractéristiques biopathologiques favorables, en particulier l’absence d’amplification de NMYC (3). Les essais et les études cliniques ont confirmé la possibilité d’une désescalade thérapeutique associée au maintien d’une excellente survie pour les enfants atteints de neuroblastomes de risque faible ou intermédiaire (4-9). Au contraire, les patients avec un neuroblastome de haut risque sont définis par un âge supérieur à 12 pour une maladie étendue ou pour tout âge et tout stade (à l’exception des stades L1 INSS 1) en cas d’amplification de l’oncogène NMYC. Les taux de guérison se sont améliorés au cours des deux dernières décennies mais le risque de récidive reste de l’ordre de 50% associé à un risque élevé de séquelles à long terme pour les

survivants.

Outre l’augmentation des taux de survie, l’objectif actuel reste donc la limitation des séquelles à long terme. Un groupe spécifique de neuroblastomes présente un risque élevé d’altération de la qualité de vie à long terme, en rapport direct avec la tumeur et/ou son traitement : ce sont les tumeurs présentant une extension intra-canalaire dits neuroblastome en sablier.

Extension intra-rachidienne et compression spinale dans le neuroblastome. Une extension intra-canalaire est présente chez 10 à 15% des enfants atteints de

neuroblastome. L’extension intra-canalaire est directement secondaire à une extension de la tumeur primitive intra-rachidienne à travers le ou les foramen(s) intervertebral(aux)

aboutissant à une compression médullaire extra-durale symptomatique ou non (figure 1). Entre 50% et 65% des patients porteurs de neuroblastome en sablier présentent une forme symptomatique avec un déficit neurologique au moment de la présentation initiale de telle sorte que l’incidence globale des neuroblastomes en sablier symptomatiques est de l’ordre de 5% (10-13), mais elle est plus élevée chez les nouveau-nés, de l’ordre de 18% (14-15). Le diagnostic différentiel d’une compression médullaire d’origine tumorale inclut d’autres tumeurs, sarcomes (sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome, ostéosarcome, tumeur rhabdoïde),

46 lymphomes, leucémies et histiocytose langerhansienne, ainsi que les tumeurs spinales (16- 17). De plus, différentes tumeurs bénignes, comme les tératomes, la neurofibromatose, les méningiomes, peuvent se présenter avec des symptômes de compression médullaire. Présentation Clinique.

Les neuroblastomes en sablier sont observés chez des enfants statistiquement plus jeunes que les formes sans extension intra-rachidienne, avec une médiane d’âge de survenue inférieure à 2 ans (10-12, 18). Des cas symptomatiques congénitaux, voire en anténataux ont été rapportés (19); mais aussi à l’inverse chez des adolescents et des adultes (10, 12, 18). La localisation de la tumeur primitive est plus fréquemment thoracique (10-13). Le contingent intra-canalaire peut s’étendre sur plusieurs étages vertébraux et le degré d’envahissement du canal peut atteindre 100% de sa largeur (10-13, 18).

Les signes cliniques en rapport avec l’envahissement intra-canalaire d’un neuroblastome comportent un ensemble très polymorphe de symptômes incluant une douleur radiculaire ou neuropathique, des douleurs dorsales, une régression motrice, des troubles de la marche, la faiblesse d’un membre ou sa paralysie (incluant une monoplégie ou une paraplégie), une cyphoscoliose, un trouble sphinctérien (vésical et/ou anal), et des signes sensoriels dont la douleur (10-13).

Les symptômes d’un neuroblastome en sablier peuvent être difficiles à reconnaitre en particulier chez les nourrissons; l’hypomobilité des membres inférieurs peut être un piège avant l’âge de la marche, surtout lorsqu’elle n’est pas révélée à l’examen. Cela explique que la durée des symptômes consécutifs à l’extension intra-rachidienne soit très variable, pouvant même durer plusieurs mois à partir du premier signe (10-13). Il a été montré, en particulier chez les nourrissons âgés de moins de 1 an, une augmentation du risque de déficit moteur et de vessie neurologique corrélée à l’augmentation du délai entre les premiers signes et le diagnostic (20).

Traitement et évolution des neuroblastomes avec extension intra-canalaire symptomatique.

Historiquement, une décompression neurochirurgicale ou par radiothérapie ont été utilisées dans les cas de compression médullaire des neuroblastomes en sablier, jusqu’à la mise en évidence de l’efficacité de la chimiothérapie dans les années 1980 (21-22). Depuis, le recours à la radiothérapie en traitement initial de la compression médullaire a disparu, en particulier du fait des risques à long terme chez ces très jeunes enfants (10-13).

Les recommandations actuelles pour les neuroblastomes avec extension intra-canalaire soulignent l’importance d’un diagnostic précoce et de la prise en charge urgente par une équipe multidisciplinaire incluant pédiatre oncologue, neurochirurgien, neuropédiatre,

orthopédiste pédiatrique, radiopédiatre, pour réaliser en urgence le bilan et le staging adaptés et réaliser le traitement approprié. Il est crucial d’exclure un autre type de tumeur et d’obtenir un diagnostic anatomo-pathologique, ainsi que du tissu tumoral pour les études biologiques déterminantes pour le choix thérapeutique. Alors qu’une chimiothérapie initiale est le plus

47 souvent réalisée (association carboplatine vépéside), une décompression neurochirurgicale doit être envisagée pour les patients présentant une paralysie sévère d’évolution rapide ou une mauvaise réponse à la chimiothérapie (10, 13, 15). Bien que des recommandations aient été établies dans certains protocoles, on ignore comment elles ont été appliquées individuellement et leur impact sur le devenir des patients.

Traitement initial et réponse précoce au traitement de la compression médullaire Entre 60 et 80% des patients symptomatiques vont présenter une amélioration neurologique sous traitement. Même si un diagnostic tardif n’a pas pu être associé dans toutes les études avec un pronostic fonctionnel plus péjoratif, ceci a été montré récemment (20). Bien que la sévérité initiale d’une compression médullaire puisse laisser craindre une mauvaise évolution neurologique, des récupérations partielles et des récupérations complètes parfois surprenantes peuvent s’observer chez des patients gravement déficitaires (figure 2), soulignant

l’importance d’un traitement adapté rapide (10-13). La corticothérapie est systématiquement associée avec une amélioration précoce des symptômes, mais un impact sur l’évolution à long terme qui n’est pas démontré (12). La décompression chirurgicale et la chimiothérapie

auraient un taux de récupération précoce équivalent (65-70%) mais il persiste des controverses sur le taux de handicap à long terme (60-70%) (23). La décompression chirurgicale pourrait avoir un avantage chez certains enfants avec déficit rapidement

progressif (10, 13). De plus, les patients présentant un neuroblastome mature sont susceptibles d’une moins bonne réponse à la chimiothérapie et pourrait bénéficier d’une approche

chirurgicale (13).

Evolution à long terme.

La survie à long terme des enfants atteints de neuroblastomes en sablier est bonne reflétant, l’âge inférieur, la prépondérance des formes localisées et une biologie tumorale plus favorable (10-13).

Les connaissances sur le devenir fonctionnel de ces patients sont issues d’études

rétrospectives monocentriques, d’études de registre et d’essais thérapeutiques (10-13, 23-24). Alors que ces études confirment la gravité du problème fonctionnel des neuroblastomes en sablier, leurs limites sont liées au petit nombre de patients, au suivi hétérogène, aux

différences méthodologiques dans les analyses rétrospectives ne permettant pas d’apporter des réponses définitives aux questions en suspens.

Un déficit fonctionnel sévère au diagnostic est associé à un risque élevé de séquelles à long terme (10-11). Des études récentes ont montré un taux élevé (60-70%) de séquelles tardives après un suivi médian de plus de 5 ans, incluant un déficit moteur, une spasticité, une

cyphoscoliose, une vessie neurologique, une dysfonction ano-rectale, des troubles sensitifs, un retard de croissance, un syndrome douloureux chronique, suggérant que les conséquences fonctionnelles aient pu être jusque-là sous-estimées et qu’un suivi spécifique à long terme évalué soit nécessaire pour de tels patients (24). Une étude est actuellement en cours sur les enfants traités avant l’âge de 1 an en Europe entre 1999 et 2004 (étude INES FU).

48 Questions non résolues.

Les questions qui restent à résoudre portent sur l’impact du délai entre les premiers signes et la mise en route du traitement, le bénéfice de la corticothérapie, et surtout le traitement initial de décompression le plus approprié (chimiothérapie versus neurochirurgie) et les critères de choix entre ces deux approches. Une meilleure connaissance du devenir fonctionnel à long terme est également nécessaire, ainsi que des modalités de prise en charge de séquelles. Techniques neurochirurgicales et complications à long terme.

Les conséquences orthopédiques tardives (cyphoscoliose) des interventions de décompression neurochirurgicale ont été rapportées chez l’enfant. Il existe de multiples facteurs pouvant influer sur la survenue des séquelles orthopédiques, incluant l’âge des patients (risque plus élevé avant 13 ans) (25), l’existence d’une déformation rachidienne préopératoire (26) et l’étendue de la chirurgie (risque plus élevé en cas d’intervention sur plus de 4 étages vertébraux) (27). L’impact de la technique décompressive (laminoplastie versus

laminectomie) n’a pas été définitivement tranché. Certains ont pu suggérer un risque plus élevé après une laminectomie (28), mais une méta-analyse n’a pas démontré d’augmentation du risque de cyphoscoliose après laminectomie plutôt que laminoplastie (29). Une large étude n’a pas montré de différence sur l’incidence des déformations radiologiques à long terme (27), alors que des études à plus court terme suggéraient un avantage à la laminoplastie (30). La fixation rachidienne post-opératoire a été défendue mais son efficacité reste incertaine, pouvant peut-être plus retarder la déformation rachidienne que réduire son incidence (31). En conséquence, le risque de séquelles orthopédiques à long terme et les résultats équivalents de la chimiothérapie et de la neurochirurgie décompressive suggèrent le recours à une

intervention chirurgicale de décompression uniquement chez certains patients, comme ceux porteurs de déficit neurologiques rapidement progressifs, et en cas d’échec de la

chimiothérapie ou de tumeur neuroblastique mature (tableau 1) Nécessité d’une étude prospective.

Il existe une collaboration internationale pour rassembler de manière prospective des informations à large échelle concernant la présentation, la prise en charge et le devenir des enfants atteints de neuroblastome en sablier, symptomatique ou non. Le réseau de recherche européen sur le neuroblatome (SIOPEN) coordonne un registre observationnel international prospectif des patients de moins de 18 ans avec un neuroblastome présentant une extension spinale. La coordination internationale de l’étude est assurée par l’AIEOP (Associazione Italiana Ematologia-Oncologia Pediatrica), Gaslini Children’s Hospital à Gênes -Italie (Dr Haupt). En France, la coordination est assurée par le CHU de Grenoble (Pr Plantaz). Dans ce registre, les modalités de prise en charge ne font pas l’objet de recommandations mais sont déterminées par le protocole thérapeutique le plus adapté à chaque patient selon l’équipe pluridisciplinaire référente en charge de l’enfant. Le registre des neuroblastomes en sablier va enregistrer des données initiales incluant les caractéristiques démographiques, les signes cliniques, la durée des symptômes, la présence et l’intensité des signes neurologiques et orthopédiques, les données neuroradiologiques, les caractéristiques bio-pathologiques ainsi

49 que le traitement initial (observation, chimiothérapie, neurochirurgie). Des échelles

standardisées seront utilisées pour le grading des symptômes et le retentissement fonctionnel incluant l’échelle CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Events), l’échelle de douleur FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) et l’échelle de séquelle ASIA (American Spinal Injury Association). La réponse précoce au traitement sera évaluée à 72 heures, 1 semaine, 2 semaines, 4 semaines, et 2 mois, par le médecin oncopédiatre, avec l’aide éventuelle d’un médecin rééducateur ou d’un kinésithérapeute Les traitements successifs seront collectés, ainsi que l’évolution clinique et la meilleure réponse radiologique. Un suivi prospectif standardisé sera réalisé à 6 mois du diagnostic, à un an puis annuellement jusqu’à 5 ans, et à 10 ans, pour documenter le devenir fonctionnel à long terme.

On peut espérer que cet enregistrement prospectif de données standardisées permette d’établir des corrélations entre les signes cliniques, les données pathologiques et biologiques, le type de traitement, la réponse précoce et les séquelles tardives; ceci devrait permettre d’établir des recommandations solides pour la prise en charge des enfants avec un neuroblastome en sablier dans l’objectif de limiter leurs séquelles.

Remerciements Enfant et Cancer (association Hubert Gouin) pour le soutien financier pour le Registre international des neuroblastomes en sablier (SIOPEN)

Aucun des auteurs n’a de conflit d’intérêt.

Références

1. Lacour B. Incidence des cancers de l'enfant. in Epidémiologie des tumeurs de l'enfant. Springer-Verlag. France 2009. p 56-65.

2. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol. 2009; 27:298-303 3. Schleiermacher G, Mosseri V, London WB, Maris JM, et al. Segmental chromosomal alterations have prognostic impact in neuroblastoma: a report from the INRG project. Br J Cancer. 2012; 107: 1418-22.

4. Hero B, Simon T, Spitz R, Ernestus K, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol. 2008; 26: 1504-10

5. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, Rubie H, et al. Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol. 2009; 27: 1034-40

50 6. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, Canete A, et al. Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol. 2011; 29:449-55.

7. Strother DR, London WB, Schmidt ML, Brodeur GM, et al. Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. Journal of clinical oncology : J Clin Oncol. 2012; 30(15) :1842-8.

8. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, Naranjo A, McGrady PW, Geiger JD, et al. A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Annals of surgery. 2012; 256 (4):573-580. 9. Kohler JA, Rubie H, Castel V, Beiske K, et al. Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer. 2013; 49: 3671-9

10. Plantaz D, Rubie H, Michon J, Mechinaud F, et al. The treatment of neuroblastoma with intraspinal extension with chemotherapy followed by surgical removal of residual disease. A prospective study of 42 patients--results of the NBL 90 Study of the French Society of Pediatric Oncology. Cancer. 1996;78: 311-9.

11. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, Veneselli E, et al. Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol. 2001; 19: 183-90.

12. Simon T, Niemann CA, Hero B, Henze G, et al. Short- and long-term outcome of patients with symptoms of spinal cord compression by neuroblastoma. Dev Med Child Neurol. 2012; 54: 347-52.

13. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, Cohn SL. Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol. 2001; 19: 1047-55.

14. Michalowski MB1, Rubie H, Michon J, Montamat S, et al. Neonatal localized neuroblastoma: 52 cases treated from 1990 to 1999. Arch Pediatr. 2004; 11: 782-8 15. Moppett J, Haddadin I, Foot AB. Neonatal neuroblastoma. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1999; 81: F134-7.

16. Pollono D, Tomarchia S, Drut R, et al. Spinal cord compression: a review of 70 pediatric patients. Pediatr Hematol Oncol. 2003; 20: 457-66.

17. Hesketh E, Eden OB, Gattamaneni HR, Campbell RH, et al. Spinal cord compression- -do we miss it? Acta Paediatr. 1998; 87: 452-4.

51 18. Hoover M, Bowman LC, Crawford SE, Stack C, et al. Long-term outcome of patients with intraspinal neuroblastoma. Med Pediatr Oncol. 1999; 32 :353-9.

19. Delahaye S, Doz F, Sonigo P, Saada et al. Prenatal diagnosis of dumbbell neuroblastoma. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31: 92-5.

20. De Bernardi B, Quaglietta L, Haupt R, Castellano A, et al. Neuroblastoma with symptomatic epidural compression in the infant: the AIEOP experience. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61: 1369-75

21. Hayes FA, Thompson EI, Hvizdala E, O'Connor D, Green AA. Chemotherapy as an alternative to laminectomy and radiation in the management of epidural tumor. J Pediatr. 1984; 104: 221-4.

22. Hayes FA, Green AA, O'Connor DM. Chemotherapeutic management of epidural neuroblastoma. Med Pediatr Oncol. 1989; 17:6-8

23. De Bernardi B, Balwierz W, Bejent J, Cohn SL, Garre ML, Iehara T, et al. Epidural compression in neuroblastoma: Diagnostic and therapeutic aspects. Cancer letters. 2005; 228: 283-299.

24. Angelini P, Plantaz D, De Bernardi B, Passagia JG, Rubie H, Pastore G. Late sequelae of symptomatic epidural compression in children with localized neuroblastoma. Pediatr Blood