1. Le porc, « vecteur de mélange viral » des virus Influenza ?
Le porc a souvent été désigné en tant qu’espèce capable du réassortiment entre les virus
Influenza d’origine aviaire et provenant des mammifères, conduisant à l’émergence de nouvelles
souches à potentiel pandémique en raison des points suivants :
Le porc est sensible aux infections par les virus Influenza humains. Les virus
aviaires peuvent également infecter le porc mais se transmettent mal dans
cette espèce. Le risque de transmission de ces virus est donc principalement
lié aux réassortants pouva t t e g s au sei de l’esp e po i e.
Le virus pandémique H1N1 de 2009 (H1N1 pdm/09) est bien adapté à
l’ho e et au po , a e des p eu es de t a s issio da s les deux sens,
e da t o ple e l’ pid iologie et l’ ologie des i us I flue za da s la
- Les porcs sont souvent en contact étroit avec les hommes et les volailles. L’Asie est d’ailleurs
considérée comme l’épicentre d’où les nouvelles souches virales émergent du fait de cette proximité
spatiale entre les espèces.
- Le porc possède les deux types de récepteurs cellulaires préférentiels des virus d’origine aviaire
et humaine et les virus réassortants qui en résultent semblent détenir une large gamme de gènes NP
d’origine humaine ou aviaire. L’échange de matériel génétique entre virus de lignages différents
pouvant générer des virus réassortants est donc possible (Scholtissek et al., 1985; Ito et al., 1998;
Shortridge, 1999; Alexander et Brown, 2000; Suzuki et al., 2000). Pour exemple, des substitutions sur
H1 ont notamment été identifiées chez des virus humains et porcins H1N1, suggérant l’importance
des substitutions dans la génération de souches pandémiques (Matrosovich et al., 2000).
- Bien que les virus Influenza infectant les oiseaux puissent infecter l’homme, ils se propagent
rarement dans cette dernière espèce (Hu et al., 2014), contrairement aux virus issus de l’espèce
porcine (Fort Dix, New Jersey, 1976).
- Les réassortants des virus Influenza émergent principalement chez le porc (Castrucci et al.,
1993; Brown et al., 1998; Zhou et al., 1999) et le porc peut transmettre ces réassortants à l’homme
(Ma et al., 2009). Néanmoins, H2N2, responsable de la pandémie de 1957, n’a jamais été isolé chez le
porc et les premières détections de H1N1 et H3N2 chez le porc, responsables des pandémies de 1918
et 1968 respectivement, n’ont pas précédé mais suivi l’émergence de ces virus chez l’Homme (Simon,
2010). Des infections humaines par des virus aviaires de sous-types H5, H7 et H9 sans hôte
mammifère intermédiaire ont également été décrites depuis 1997 (Alexander, 2006). L’ensemble de
ces observations tendait à minimiser le rôle du porc comme hôte intermédiaire principal pour la
génération de virus réassortants à caractère zoonotique (Van Reeth, 2007).
Récemment, l’émergence du virus H1N1pdm/09, responsable de la première pandémie du
XXIème siècle, a replacé le porc au centre de toutes les attentions. Bien que les précurseurs directs
du virus pandémique de 2009 n’aient jamais été isolés chez le porc, leurs ancêtres les plus proches –
virus porcins de lignages nord-américain (« classical swine » et triple réassortant) et virus porcin
« avian like » Eurasiatique - provenaient de virus préalablement adaptés à l’espèce porcine depuis
plusieurs décennies, suggérant leur évolution chez le porc (Garten et al., 2009; Smith et al., 2009). Il
convient de souligner cependant qu’on ne peut affirmer si ces réassortiments ont eu lieu chez le porc
et si ce virus circulait chez le porc dans le monde avant la pandémie de 2009 (Smith et al., 2009). En
effet, il semble que les infections chez le porc soient dues initialement à l’homme, puis à une
propagation horizontale de porc à porc. Malgré la désignation « grippe porcine » pour définir le virus
H1N1pdm/09, aucune donnée ne met en évidence une contribution des porcs infectés à la très large
propagation observée chez l’homme. Les virus porcins H1N1 présents entre 2000 et 2003 en
Thaïlande représentent le seul exemple de réassortants antérieurs au virus H1N1pdm/09 combinant
le segment HA du virus H1N1 « classical swine » avec le segment NA du virus H1N1 porcin européen.
Leur composition est cependant différente de celle du virus pandémique (Takemae et al., 2008;
Kingsford et al., 2009)
Les analyses des virus pandémiques ont souvent montré qu’il s’agissait de virus réassortants
humain/aviaire (Scholtissek et al., 1985; Lindstrom et al., 2004; Vincent et al., 2009c). Cependant, la
spécificité d’espèce au niveau de l’acide sialique semble plus complexe que ce qui était imaginé
(Gambaryan et al., 2005; Nicholls et al., 2008; Bateman et al., 2010; van Riel et al., 2010). Pour
exemple, un virus se liant à un acide sialique donné ne va pas forcément conduire à l’infection des
cellules hôtes (Bateman et al., 2008; Bateman et al., 2010), des récepteurs secondaires pouvant être
nécessaires (Chu et Whittaker, 2004). De plus, les hommes et quelques espèces de volailles
expriment également les deux types d’acides sialiques (Webby et Webster, 2001; Gambaryan et al.,
2002; Wan et Perez, 2006; Landolt et Olsen, 2007). En effet, des travaux ont montré que l’appareil
respiratoire inférieur humain présentait de manière abondante les récepteurs des virus aviaires et
pourrait ainsi faciliter leur réplication (Matrosovich et al., 2004; Nicholls et al., 2007; Yao et al., 2008).
D’ailleurs, les virus aviaires hautement pathogènes H7N7 et H5N1 présents aux Pays-Bas en 2003 et
en Asie de 2003 à nos jours ont montré une affinité plus forte pour l’homme que pour le porc
(Koopmans et al., 2004; Loeffen et al., 2004; Choi et al., 2005; de Jong et Hien, 2006), suggérant
l’homme comme « mixing vessel » également pour la génération de virus pandémiques.
Pour tenter de comprendre plus précisément ces phénomènes, un réseau de surveillance
pluridisciplinaire (Kaplan, 1969, 1980) a été initié suite à la pandémie asiatique de 1957. Ce réseau
est le premier exemple d’une approche « one-health » pour la grippe.
2. La grippe porcine, un enjeu de santé publique
Les pandémies nécessitent l’émergence de virus ayant deux propriétés : (i) le virus doit être
suffisamment différent des autres d'un point de vue antigénique pour pouvoir échapper à la
couverture immunitaire à l’échelle de la population humaine, notamment au niveau de HA et (ii) il
doit devenir suffisamment adapté à son nouvel hôte, l’Homme, pour être capable de se répliquer
puis de se propager d’individus à individus. Comme évoqué dans la section précédente (I.4.
Réassortiments et mutations antigéniques), ces virus pandémiques peuvent provenir d’une
transmission in toto d’un virus d’origine animale mais également apparaitre suite au réassortiment
entre un virus ayant une HA nouvelle pour l’Homme et un autre virus déjà adapté à l’Homme,
permettant ainsi sa transmission entre individus (Figure 3). Lors de ces épidémies, l’apparition d’un
nouveau virus Influenza a d’ailleurs souvent coïncidé avec la disparition du sous-type précédent.
Le premier isolement de swIAVs chez l’homme a eu lieu en 1974 (Smith et al., 1976). Le Dr
Bernard Easterday a ensuite démontré une transmission des swIAVs vers les éleveurs en 1976
(Pawlisch R et al., 1976; Easterday, 1980). Depuis, les infections zoonotiques par les swIAVs sont
fréquemment rapportées dans le monde entier (Myers et al., 2007), que ce soit à partir des virus
porcins H1N1 classique (lignage « classical swine », des virus de lignage aviaire ou des réassortants de
sous-types et génotypes variés (Myers et al., 2007; Van Reeth, 2007; Newman et al., 2008; Sancho et
al., 2009; Shinde et al., 2009). L’exemple d’un virus réassortant d’origine aviaire et humaine
provenant du porc et ayant infecté deux enfants en Europe illustre ce phénomène (Claas et al.,
1994).
Des études sérologiques portant sur la détection des anticorps antigrippe suggèrent des
infections zoonotiques par les swIAVs très répandues mais pas toujours diagnostiquées (nombreuses
infections asymptomatiques) (Schnurrenberger et al., 1970; Olsen et al., 2002; Myers et al., 2006;
Gray et al., 2007; Terebuh et al., 2010). La faible occurrence des infections pourrait également
provenir de l’origine humaine des protéines HA et/ou NA des swIAVs H3N2 et H1N2, protégeant ainsi
partiellement les hommes contre l’infection ou diminuant leur sensibilité mais induisant une réponse
sérologique. De plus, l’interprétation de données sérologiques présente des limites, la distinction
entre les infections par des virus humains ou porcins étant difficile à réaliser sur des bases
uniquement sérologiques. Historiquement, et à l’exception de l’épidémie de Fort Dix, New Jersey, en
1976 (Top et Russell, 1977), les exemples d’une propagation effective de lignages porcins de
personne à personne restent limités et majoritairement dus au sous-type H1N1 « classical swine »
(Wentworth et al., 1994; Wentworth et al., 1997; Myers et al., 2007). A Fort Dix, plusieurs centaines
de militaires américains ont été infectés par un virus Influenza A/NJ/8/76(H1N1) étroitement lié aux
swIAVs (Goldfield et al., 1977; Kendal et al., 1977). Douze personnes ont été hospitalisées et l’une
d’entre-elles est décédée. En conséquence, un programme national de vaccination de la population
contre ce virus a été mis en place et un plan de surveillance des contacts entre le porc et l’homme a
été initié. Entre 2005 et 2009, 11 cas d’infections humaines par des virus Influenza triple réassortants
d’origine porcine ont été rapportés, principalement chez des personnes en contact avec les porcs
(Shinde et al., 2009). Des décès suite à des infections par les swIAVs ont également été relatés chez
les personnes immunodéprimées et chez les femmes enceintes.
Des différences existent au sein de la population concernant la probabilité de survenue d’une
infection zoonotique en fonction de leur catégorie socio-professionnelle. Les titres sérologiques des
personnes en contact régulier avec l’espèce porcine tels que les éleveurs, les vétérinaires et les
personnes travaillant en abattoir sont plus élevés que sur le reste de la population (Gerloff et al.,
2011). Par exemple, le virus H1
avN1 circulant en Europe actuellement a déjà été à l’origine de
troubles sévères chez une cinquantenaire espagnole travaillant en élevage de porc (Adiego Sancho et
al., 2009). De manière générale, être fumeur, porter un équipement personnel plutôt que spécifique
à l’élevage et le non-port de gants augmentent le risque d’infection par les virus Influenza (Ramirez
et al., 2006; Beaudoin et al., 2010; Terebuh et al., 2010). Les conjoints des personnes travaillant en
contact direct avec le porc ont également plus de risque de s’infecter (Gray et al., 2007).
Actuellement, la présence du sous-type H9N2 chez le porc en Asie, très proche de celui qui se
transmet des oiseaux à l’homme (Guo et al., 2000), est considérée comme une menace pour
l’homme.
3. Importance économique
Suite à une épidémie de grippe en élevage, éleveurs et vétérinaires rapportent parfois des
performances de reproduction dégradées liées à une augmentation de l’infertilité des truies, des
avortements, des portées chétives et des mort-nés. Les troubles observés semblent cependant être
fonction des sous-types rencontrés et/ou de l’immunité préalable des truies et les données
disponibles suggèrent que les virus Influenza ne peuvent infecter le tractus reproducteur et induire
directement des troubles de la reproduction (Kuntz-Simon et Madec, 2009). Les troubles observés
seraient plus liés à la forte hyperthermie entrainée par l’infection.
Bien que de nombreuses infections par les virus influenza puissent être subcliniques, une
enquête de terrain réalisée aux Pays-Bas pendant l’hiver 1995-96 a révélé que les swIAVs étaient la
cause majeure d’épidémies à tropisme respiratoire chez les porcs en engraissement (Loeffen et al.,
2009). Les conséquences économiques importantes sont cependant plutôt liées à la forte
contagiosité de cette maladie (Brown, 2000). Les porcs développent des retards de croissance qui
allongent mécaniquement le temps nécessaire pour atteindre leur poids d’abattage. En
Grande-Bretagne, le manque à gagner associé à ce phénomène a été estimé à plus de 8,5 € par porc,
engendrant une perte économique pour l’industrie porcine d’environ 79 millions d’€ par an (Kay et
al., 1994). En Norvège, une étude a montré que les porcs infectés précocement par le virus
H1N1pdm/09 (entre 33 et 60 kg de poids vifs) nécessitaient 8 kg d’aliment additionnel et 1,6 jours de
présence supplémentaire pour atteindre le poids de 100 kg (Er et al., 2014).
Le sous-type H1N1 est un des co-facteurs majeurs du complexe respiratoire porcin (CRP),
syndrome associant un agent « initiateur », Mycoplasma hyopneumoniae, à des infections virales
(virus du Syndrome Dysgénésique et Respiratoire Porcin (SDRP), le circovirus porcin de type 2 (PCV2),
le coronavirus respiratoire porcin (PRCv), les swIAVs) ou bactériennes secondaires (Actinobacillus
pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Streptococcus suis de type 2 et Haemophilus parasuis)
(Thacker et al., 2001; Loving et al., 2010; Wei et al., 2010; Deblanc et al., 2012; Fablet et al., 2012). La
totalité de ces infections associées n’est pas nécessaire pour parler de complexe respiratoire porcin.
Le virus du SDRP, M. Hyopneumoniae et les swIAVs sont les plus fréquemment détectés chez les
porcs de 10 à 22 semaines d’âge et constituent les principaux acteurs du complexe respiratoire
porcin (CRP) (Thacker et al., 2001). La sévérité est cependant très corrélée au nombre de
contaminants et aux complications bactériennes. Plusieurs études expérimentales ont montré une
maladie plus grave et/ou plus longue développée par les porcs infectés avec des swIAVs en
combinaison avec M. Hyopneumoniae, PRCV ou le virus du SDRP par rapport à une infection seule
(Lanza et al., 1992; Van Reeth et Pensaert, 1994a; Van Reeth et al., 1996, 2001b; Brockmeier et al.,
2002). Des études de terrain ont également révélé que les swIAVs pouvaient être isolés chez 50% des
porcs avec des troubles respiratoires et que Actinobacillus pleuropneumoniae était le pathogène
primaire principal en associant avec les swIAVs chez le porc (Loeffen et al., 1999). Ces infections
bactériennes opportunistes secondaires (infection des cellules épithéliales et de l’appareil
muco-ciliaire) sont très dommageables pour le porc puisqu’elles provoquent des complications
pulmonaires qui nécessitent la mise en place de traitements antibiotiques lourds et coûteux qui, s'ils
étaient ponctuels seraient acceptables mais compte-tenu de la récurrence du phénomène de grippe
en élevage se généralisent de manière systématique et sont extrêmement préoccupants en terme de
santé publique (Bennett et Ijpelaar, 2005; Brons et al., 2011).
Le porc possède les deux types de récepteurs auxquels se fixent les virus
Influenza, ce qui explique sa sensibilité aux virus aviaires et humains et
fa o ise ait la t a s issio et l’adaptatio à l’ho e de i us po i s
o te a t des l e ts d’o igi e a iai es. Le po est do suppos o e
joua t u ôle ajeu da s l’ ologie des i us I flue za, pe etta t pa
es epteu s, lo s d’u e dou le i fe tio , la g atio de ou elles
sou hes asso ta tes a a t u pote tiel zoo oti ue et pa fois à l’o igi e
de pandémies. L’i pa t o o i ue de la grippe est lié à la dégradation
des performances des élevages infectés et à une surconsommation
III. Histoire naturelle de l’infection par les virus Influenza chez le
porc
1. Signes cliniques
L’apparition des symptômes liés à l’infection est rapide, avec une période d’incubation courte
allant de 1 à 3 jours. C’est une maladie extrêmement contagieuse, affectant généralement la totalité
de la population lors d’un épisode (morbidité proche de 100%). Le taux de mortalité reste cependant
faible (moins de 1% généralement) dans le cas d’une infection par la grippe seule. En règle générale
et à l’échelle de l’individu, l’épisode ne dure que 5 à 7 jours maximum après l’apparition des signes
cliniques, les deux premiers jours correspondant en général au pic des symptômes (forte
hyperthermie, apathie et anorexie). Les épidémies d’Influenza affectent généralement les porcs
totalement sensibles (sans immunité préalable) quel que soit leur âge (Loeffen et al., 1999). A
l’échelle du groupe, en fonction de la vitesse de propagation de l’infection et des complications
éventuelles, l’épisode clinique peut durer plusieurs semaines.
Lors d’une infection par les virus Influenza, l’équilibre de l’appareil muco-ciliaire trachéal (cils
présents à la surface des cellules épithéliales et responsable de la protection de la muqueuse de la
trachée) qui permet d’épurer jusqu’à 90% des particules inhalées grâce au battement des cils
(Vareille et al., 2011) est rompu. Ce déséquilibre permet au virus de descendre plus profondément.
Cette dégradation de l’appareil muco-ciliaire, l’inflammation provoquée par l’infection et la
pneumonie engendrée (inflammation du tissu pulmonaire) engendrent des difficultés respiratoires
manifestes suite au blocage partiel des voies respiratoires (Tamura et Kurata, 2004; Voynow et
Rubin, 2009).
Les symptômes provoqués par les virus Influenza chez le porc sont proches de ceux observés
chez l’homme, bien que généralement plus bénins. En effet, les infections par les swIAVs sont
fréquemment asymptomatiques en élevage (Hinshaw et al., 1978; Madec et al., 1985), les signes
typiques n’étant observés que sur 25 à 30% du troupeau et généralement limités aux porcs sensibles
primo-infectés : habituellement les porcs en croissance de 3 à 6 mois (Van Reeth et al., 2012). Les
épidémies de grippe engendrent typiquement un syndrome à dominante respiratoire caractérisé par
une forte hyperthermie (entre 40,5 et 41,7°C environ), de l’apathie, de l’anorexie et une respiration
plus difficile (dyspnée) et accélérée (tachypnée). Dans les formes aiguës, une forte discordance
respiratoire peut être observée. Les porcs sont souvent entassés, avec une certaine réticence à se
lever. De la toux, souvent en cas de complications, de même que des éternuements, du jetage nasal
et de la conjonctivite peuvent être observés.
Les infections causées par les sous-types H1N1, H1N2 et H3N2, établis dans la population, sont
cliniquement proches. Une étude a néanmoins montré des quantités de virus excrétées six fois
supérieures pour H1
huN2 que pour H1
avN1 avec des durées d’excrétion variant entre 4 et 7 jours
selon le sous-type (Trebbien et al., 2013). Tous ces sous-types et lignages ont déjà été associés à des
épisodes respiratoires aigus (Loeffen et al., 1999; Zhou et al., 1999; Karasin et al., 2000a; Karasin et
al., 2000b; Karasin et al., 2000c). A contrario, suite à l’émergence mondiale du virus pandémique
H1N1pdm/09 chez l’homme, des isolements chez le porc au Canada (Howden et al., 2009) puis dans
plusieurs régions du monde ont été mis en évidence, la plupart du temps sans signes cliniques
exprimés (e. g., (Hofshagen et al., 2009; Pereda et al., 2010; Vijaykrishna et al., 2010; Welsh et al.,
2010; Forgie et al., 2011)).
Les anticorps anti-grippe post-infectieux, identifiés chez les reproducteurs (truies et verrats) qui
expérimentent plusieurs infections tout au long de leur vie, protègent les animaux contre les signes
cliniques. De même, une diminution drastique des signes cliniques est observée chez les porcelets
présentant des anticorps d’origine maternelle (Loeffen et al., 2003a; Vincent et al., 2012). De
nombreux autres facteurs influencent la sévérité des manifestations cliniques. C’est le cas de l’âge
des animaux à l’infection. Les infections qui surviennent en engraissement génèrent notamment des
signes cliniques plus marqués que les infections affectant les porcs en post-sevrage : les jeunes
porcelets vont garder une certaine vitalité et présenter plutôt des éternuements et des toux sèches
quand les porcs plus âgés vont être fortement abattus et exprimer majoritairement des toux et des
toux quinteuses (Rose et al., 2013). La pression d’infection, les conditions climatiques, le logement
des animaux et les autres infections intercurrentes influencent également la sévérité de la maladie
(Van Reeth et al., 2012).
2. Déroulement de l’infection chez le porc
La pathogénèse de la grippe chez le porc est bien caractérisée et est très proche de celle de
l’homme (Van Reeth et al., 1998; De Vleeschauwer et al., 2009a; Khatri et al., 2010). Le virus pénètre
dans les cavités nasales du porc et cible dans un premier temps les cellules épithéliales des
muqueuses nasales, trachéales et bronchiques pour se répliquer. Un à trois jours après, les particules
virales sont disséminées plus profondément dans le tractus respiratoire, jusqu’aux cellules
épithéliales des alvéoles pulmonaires. La réplication virale a également été identifiée au niveau des
amygdales et des ganglions lymphatiques. Les swIAVs se répliquent préférentiellement dans les voies
respiratoires inférieures (De Vleeschauwer et al., 2009a; Khatri et al., 2010), des études indiquant un
nombre plus important de cellules présentant des antigènes viraux sur l’épithélium bronchique,
bronchiolaire et alvéolaire que dans la muqueuse nasale (voie supérieure). Une étude ex vivo
d’explants de trachées, bronches et poumons de porc a d’ailleurs montré que des niveaux de
réplication plus importants étaient observés dans la trachée pour les swIAVs enzootiques alors que le
virus pandémique H1N1 pdm/09 et les virus aviaires privilégiaient les bronches et les poumons, où la
densité de récepteur α-2,3 est plus importante (Londt et al., 2013). Acides nucléiques et antigènes
viraux ont également été isolés dans les macrophages alvéolaires, même si rien ne démontre
actuellement que ces cellules soient des sites de réplication virale (Jung et al., 2002; Brookes et al.,
2010; Weingartl et al., 2010). Enfin, une étude in vitro utilisant des cellules souches de l’épithélium
pulmonaire de porc montre l’infection et la lyse de ces cellules par les virus Influenza et suggère que
ce phénomène serait responsable de la perte des fonctions pulmonaires pendant l’infection, du
retard de la réparation des tissus et de la régénération de l’épithélium après infection (Khatri et al.,
2012).
L’excrétion et la transmission virale des swIAVs se font exclusivement par les voies respiratoires.
L’isolement de virus infectieux se fait donc à partir du mucus tapissant ces tissus, ainsi que dans les
amygdales, les ganglions lymphatiques, dans le liquide issu de lavages broncho-alvéolaires et à partir
d’écouvillonnages nasaux et oro-pharyngés (Brown et al., 1993; Heinen et al., 2001b; Landolt et al.,
2003; Richt et al., 2003; De Vleeschauwer et al., 2009a; De Vleeschauwer et al., 2009b; Vincent et al.,
2009a; Khatri et al., 2010). Les swIAVs ne se propagent vraisemblablement pas au-delà des voies
respiratoires. Le tronc cérébral est le seul autre tissu dans lequel des faibles quantités de virus ont
été isolées ponctuellement (De Vleeschauwer et al., 2009a; De Vleeschauwer et al., 2009b). Seule
une étude fait état de virémie pour les swIAVs, à des titres faibles et de façon transitoire (Brown et
Dans le document
Modélisation de la propagation et de la persistance des virus influenza enzootiques
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