IMPLICATION DES DIFFÉRENTS SYSTÈMES DE NEUROTRANSMISSION DANS LE TDAH

2.3.1 Le système noradrénergique

Le système noradrénergique est impliqué dans l'amélioration de l'attention visuelle, l'initiation aux réponses adaptives face à un changement, l'attention soutenue, l'apprentissage et la mémoire [46].

Les études chez des modèles animaux viennent appuyer le rôle de la norepinephrine dans le TDAH. Chez les rats, l'absence du neurotransmetteur (knock-out) se traduirait par une augmentation de la distraction et de l'hyperactivité. Au contraire, la stimulation de sa production chez les singes provoquerait une diminution de la distractibilité et améliorait les fonctions cognitives [46].

L'association entre des gènes noradrénergiques et le TDAH a alors été étudiée. Dans le gène du transporteur de la noradrenaline, cinq SNP {single nucleotide polymorphism) ont été examinés, mais aucune association n'a été retrouvée avec le

trouble [46]. Les gènes des récepteurs du système noradrénergique (ADRA2A, 2C et IC) 13

ont également fait l'objet d'études, mais elles ne suggèrent pas d'association avec le trouble [47].

2.3.2 Le système sérotoninergique

La sérotonine joue un rôle dans les problèmes de comportements tels que l'abus de substance, la boulimie, le trouble des conduites et l'agressivité.

À l'aide de modèles animaux, les études ont trouvé que la transmission de la sérotonine serait nécessaire à la modulation de plusieurs comportements présents dans le TDAH. Des souris déficientes en transporteur de sérotonine ont montré une augmentation de prise de cocaïne et d'alcool ainsi que plus d'hyperactivité et de comportements agressifs [22].

Les gènes sérotoninergiques ont fait l'objet d'études concernant leur association avec le TDAH. Dan^ le gène du transporteur de la sérotonine, quelques polymorphismes ont été étudiés. Ent.f autres, l'allèle long d'un polymorphisme d'une délétion/insertion de 44 paires de bases (pb) dans la région du promoteur serait associé au trouble [47-48]. Le gène du récepteur de la sérotonine HTR1B possède un SNP silencieux (rs6296) qui affiche une association significative avec le TDAH [5]. Le gène du récepteur HTR2A possède un SNP (rs6313) où deux études n'ont pas retrouvé d'association avec le trouble [49-50].

2.3.3 Le système dopaminergique

Plusieurs domaines de recherche permettent d'affirmer qu'un dysfonctionnement dopaminergique est impliqué dans le TDAH.

Modèles animaux

Une lignée de rats (Spontaneously Hypertensive Rats : SHR) possède les mêmes symptômes que les personnes atteintes de TDAH. Ces rats affichent des comportements d'impulsivité, d'hyperactivité ainsi que des difficultés pour soutenir leur attention. Ils se retrouvent donc à être un très bon modèle pour étudier le trouble [51]. Les rats SHR auraient une libération de base de dopamine inférieure à celle des rats contrôles [52].

Imagerie cérébrale

Des études d'imagerie structurelle ont montré que le volume total du cerveau des enfants atteints du TDAH était réduit de 3 % par rapport à celui d'une population contrôle [53]. Cette réduction de volume touche des régions riches en dopamine. Entre autres, les régions du noyau caudé et du globus pallidus sont plus petites chez les enfants atteints du trouble que chez les non atteints [54].

Une méta-analyse d'imagerie fonctionnelle a comparé le flux sanguin cérébral entre les personnes atteintes de TDAH et les personnes saines. Contrairement à des enfants contrôles, les enfants atteints de TDAH auraient une hypoactivation bilatérale des régions frontales et du putamen, riche en dopamine. Plus spécifiquement, ils ont une hypoactivation de 44 % du circuit ventral de l'attention et de 39 % du circuit fronto-pariétal (impliqué dans les fonctions executives) [55].

Pharmacologie

Rappelons que la dopamine est directement impliquée dans le mécanisme d'action du traitement pharmacologique le plus utilisé pour traiter le TDAH. Le MPH interagit avec le système dopaminergique [7, 19].

Gènes dopaminergiques

L'implication de facteurs génétiques et de la dopamine dans le développement du TDAH ont mené à l'étude des gènes dopaminergiques comme potentiels gènes candidats au trouble.

Gènes impliqués dans la synthèse de la dopamine

La dopamine bêta-hydroxylase est une enzyme responsable de la conversion de la dopamine en norepinephrine. Une association entre le polymorphisme du site de restriction de la Taql dans l'intron 5 (rs2519152) et le TDAH a été retrouvée. Par contre, une étude a trouvé une association avec l'allèle Al (présence d'une cytosine = C) et deux autres études, avec l'allèle A2 (présence d'une thymine = T). D'autres polymorphismes ont été étudiés, mais aucun n'est associé avec le TDAH [47].

La tyrosine hydroxylase catalyse la conversion de la tyrosine en dihydroxy- phénylalanine et joue un rôle dans la synthèse de la dopamine. Trois études ont analysé l'association entre les polymorphismes du gène et le TDAH, mais elles ont toutes été négatives [56-58].

La catéchol-o-méthyltransférase est impliquée dans la dégradation de plusieurs neurotransmetteurs dont la dopamine. Sept études ont regardé l'association entre un SNP (rs4680) et le TDAH. Six d'entre elles, réalisées avec des populations caucasiennes, n'ont pas retrouvé d'association entre ce polymorphisme et le trouble. La seule étude positive a été réalisée dans une population chinoise [47].

L'enzyme monoamine oxidase A modère les niveaux de neurotransmetteurs dans le système nerveux central. Une répétition de 30 pb dans la région du promoteur a été associée au TDAH dans les populations israélienne et chinoise, mais pas dans la population caucasienne [5].

Gènes impliqués dans la transmission de la dopamine

La protéine responsable du relâchement et de la recapture de la dopamine est le DAT (impliquée dans le traitement du TDAH). Sa suppression chez les souris entraînerait, entre autres, des symptômes d'hyperactivité. Les revues de littérature ont rapporté que trois polymorphismes ont été étudiés dans le gène du DAT: un VNTR (variable nucleotides tandem repeats) dans la région 3' non traduite et deux SNP dans les régions codantes. Par contre, les méta-analyses n'ont pas rapporté d'association significative avec le trouble [59].

Les cinq récepteurs de la dopamine, nommés de DI à D5, modulent l'assimilation du neurotransmetteur. Ils font partie de la famille des protéines à sept domaines transmembranaires couplées aux protéines G [60]. Ces récepteurs sont divisés en deux catégories basées sur leurs propriétés biochimiques et pharmacologiques: les DI-like (DI et D5) et les D2-like (D2, D3 et D4). Les récepteurs D2-like possèdent des introns qui entraînent une grande variabilité. Ils possèdent également une longue troisième boucle intracellulaire qui est représentative des protéines inhibitrices de protéine G. Contrairement

au D\-like qui possèdent une boucle courte, représentative des protéines stimulatrices de protéine G [8].

Pour le récepteur de la dopamine DI, la seule étude disponible concernant son association avec le TDAH est celle de Bobb A.J. et al. Ils ont trouvé une association significative entre deux SNP (rs4532 et rs265981) et le trouble [61].

Le récepteur de la dopamine D2 possède un site de restriction de la Taql polymorphe (rs 1800497) qui a été étudié quant à son association avec le TDAH. Comings D.E. et al ont trouvé une association positive entre l'allèle Al (T) du polymorphisme et le trouble [62]. Par contre, trois études n'ont pas retrouvé cette association. Faraone S.V. et al ont affirmé que la discordance pourrait s'expliquer par le fait que la population de l'étude de Comings D.E. et al avait un syndrome de Gilles de La Tourette en comorbidité [5].

Deux polymorphismes ont été analysés dans le récepteur de la dopamine D3 pour leur association avec le TDAH. un SNP dans l'exon 1 (rs6280) et le site de restriction Mspl dans l'intron 5 (rs4646996). Dans les cinq études qui ont été faites, aucune association avec le TDAH n'a été rapportée [5].

Pour le récepteur de la dopamine D5, l'association entre le polymorphisme d'une répétition d'un dinucléotide (cytosine et adenine = CA) à l'extrémité 5' de la partie codante du gène et le TDAH a été étudié. L'allèle qui possède 148 pb (74 répétitions de CA) serait associé avec le trouble [63].

Récepteur de la dopamine D4 (DRD4)

Le gène du DRD4 (DRD4) est localisé sur le chromosome 11. Il fait partie de la famille des D2-like qui contient des introns et possède quatre exons [8]. Le DRD4 est principalement exprimé dans la région des lobes frontaux où les études d'imagerie ont observé des anomalies cérébrales chez les enfants atteints de TDAH [55, 59].

Un premier polymorphisme, VNTR de 120 pb situé dans la région du promoteur du gène, a été étudié pour son association avec le TDAH. Les deux alleles les plus communs sont ceux de 120 pb et de 240 pb. Certaines études ont rapporté une association entre

l'allèle à 240 pb et le trouble, alors que d'autres n'ont pas retrouvé cette association. D'autres études ont trouvé une association avec l'allèle à 120 pb [59]. Martel M.M. et al ont montré qu'il y a une interaction gène-environnement entre l'allèle à 120 pb et les situations familiales problématiques [64].

Un SNP (rsl800955) situé en amont du site de transcription du gène influencerait l'activité du promoteur. L'allèle « T » conférerait le risque d'être atteint du TDAH, car il réduirait de 40 % l'activité du promoteur contrairement à l'allèle « C ». Les méta-analyses ont rapporté une association modeste entre ce polymorphisme et le trouble [59].

Un autre VNTR de 48 pb, répété entre 2 et 11 fois, se situe dans le troisième exon du gène qui code pour la troisième boucle intracellulaire de la protéine. L'allèle à 4 répétitions (4R) est le plus fréquent dans la population générale (64 %) suivie de l'allèle à 7 répétitions {7R; 21 %) et de l'allèle à 2 répétitions (2R; 8 %) [8]. Les études ont suggéré que le changer.ent du nombre de répétitions joue un rôle dans l'interaction avec l'adénylyl cyclase et les protéines G. Le polymorphisme de 7R du DRD4 (DRD4-7R) a de deux à trois fois moins de potentiel pour interagir avec l'adénylyl cyclase que l'allèle à 4R et 2R [8, 65]. Certaines études ont retrouvé une association entre le DRD4-7R et le TDAH (ex. Holmes J. et al et Arcos-Burgos M. et al), alors que d'autres n'ont pas réussi à répliquer ces résultats (ex. Mill J. et al et Kustanovich V. et al) [59, 66-70]. Par contre, les méta-analyses ont conclu qu'il y avait une association entre le DRD4-7R et le TDAH [5, 47, 59, 71]. Gizer I.R. et al, la plus récente méta-analyse, ont rapporté un risque relatif de 1.33 [59]. L'allèle à 7R augmenterait ainsi le risque d'être atteint du TDAH. Au contraire, l'allèle à 4R conférerait un effet protecteur par rapport au trouble [8]. Il y aurait aussi un effet de gène- environnement entre le gène du DRD4-7R et la consommation de nicotine au moment de la grossesse [72].