La chymase, étant une protéase issue de la dégranulation des mastocytes, a initialement été perçue comme une enzyme impliquée dans les processus inflammatoires. La mMCP-1 a été identifiée pour son rôle dans l’expulsion des parasites, mais elle n’a pas d’homologue humain (KNIGHT et al., 2000). La mMCP-4 pourrait assumer un rôle plus général, contrôlant la migration et la perméabilité basale de l’épithélium intestinal (GROSCHWITZ et al., 2009).
6.3.1 Système pulmonaire
Le rôle de la chymase a été beaucoup étudié dans la pathologie de l’asthme. L’inhibition de la chymase (et de la cathepsine G) réduit le développement de l’hyperréactivité des voies aériennes ainsi que le recrutement des neutrophiles dans des modèles de mouton, de rat et de souris (DE GARAVILLA et al., 2005, MARYANOFF et al., 2010). Par contre, la présence de mastocytes exprimant la chymase dans l’asthme humain corrèle positivement avec la fonction pulmonaire des patients (BALZAR et al., 2005). Ainsi, la présence de la mMCP-4 est bénéfique dans un modèle d’asthme chez la souris (WAERN et al., 2009). La mMCP-4 inhibe l’hyperplasie et la prolifération des cellules musculaires lisses, en modifiant les liens cellule-matrice et en dégradant des cytokines inflammatoires dans ce modèle (LAZAAR et al., 2002). L’étude du rôle de la chymase par des inhibiteurs chez la souris est complexifiée par les actions opposées de mMCP-1 et mMCP-4 dans l’asthme (SUGIMOTO et al., 2012). La chymase pourrait aussi jouer un rôle bénéfique dans l’asthme en activant MMP-9, qui promeut la résolution de l’inflammation en activant le repli des neutrophiles et éosinophiles recrutés (CORRY et al., 2004, GREENLEE et al., 2006). L’activation des gélatinases pourrait aussi mener à la régression de la fibrose pulmonaire suite à un épisode hypoxique (TOZZI et al., 1998, RILEY et al., 2000). La chymase possède aussi rôle protecteur
contre certaines toxines (AKAHOSHI et al., 2011) et son expression corrèle avec le niveau de guérison de la peau chez la souris (NISHIKORI et al., 1998).
La chymase, si elle est protectrice contre l’asthme, semble l’être beaucoup moins chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire. Les niveaux de chymase corrèlent avec la fibrose pulmonaire chez les patients atteints (MITANI et al., 1999). Normalement faible, la proportion des mastocytes pulmonaires qui exprime la chymase augmente grandement chez les patients atteints de maladie pulmonaire vasculaire congénitale associée à une maladie cardiaque congénitale. La chymase se retrouve surtout autour des parois musculaires et ses niveaux corrèlent avec la résistance vasculaire pulmonaire (HAMADA et al., 1999, FARHA et al., 2012). Cette corrélation est aussi retrouvée chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (KOSANOVIC et al., 2014). Chez le rat traité à la monocrotaline, un modèle d’hypertension pulmonaire, l’activité chymase est augmentée et responsable de la hausse de l’Ang-II (KISHI et al., 2006). L’inhibition de la chymase par le TY-51469 réduit le remodelage vasculaire pulmonaire dans ce modèle, modifié par l’ajout d’un shunt aorto-caval (BARTELDS et
al., 2011). Dans un modèle d’hypertension causé par la fibrose pulmonaire induite par la
bléomycine, chez le hamster, l’inhibition de la chymase par le BCEAB réduit la pression artérielle et la fibrose pulmonaires ainsi que l’hypertrophie ventriculaire droite cardiaque (KOSANOVIC et
al., 2015). Le chymostatin réduit aussi l’activité Ang-II et la pression ventriculaire droite
systolique chez le hamster exposé à la fumée de cigarette (WANG et al., 2010). Ainsi, l’inhibition de la chymase pourrait être une cible intéressante dans le traitement de l’hypertension pulmonaire.
6.3.2 Système rénal
Dans un modèle d’obstruction unilatérale de l’uretère chez la souris, un modèle où la dégranulation mastocytaire joue un rôle néfaste (SUMMERS et al., 2012, VEERAPPAN et al.,
2012), la mMCP-4 protège contre les dommages tubulaires rénaux et la fibrose (BEGHDADI et
al., 2013). C’est cependant la seule étude mentionnant un rôle bénéfique de la chymase dans des
modèles de pathologie rénale. Ainsi, l’inhibition de la chymase réduit la fibrose dans le même modèle d’obstruction unilatérale de l’uretère chez le hamster (FAN et al., 2009). La répression génique de la chymase réduit la progression de la glomérulonéphrite induite par un anticorps auto- immun chez la souris, un modèle dans lequel les mastocytes ont une action globale protectrice (KANAMARU et al., 2006, SCANDIUZZI et al., 2010). De plus, dans un modèle de syndrome hépato-rénal induit par la cirrhose du foie chez le rat, un inhibiteur de chymase réduit la pression portale et améliore les paramètres hépatiques et rénaux. Dans ces deux systèmes, l’inhibition de la chymase réduit aussi les niveaux tissulaires d’Ang-II, d’ET-1 et de TGF-β (SANSOE et al., 2016). Chez l’humain, les niveaux de chymase corrèlent avec la fibrose dans les reins greffés et rejetés (YAMADA et al., 2001), la glomérulonéphrite à IgA (maladie de Berger) (KONISHI et al., 2008) et dans l’intima hyperplasique veineuse chez les patients atteints de maladie rénale chronique ou terminale (WASSE et al., 2011). Dans cette dernière étude, la chymase colocalise avec le TGF-β, facteur central dans l’insuffisance rénale. L’Ang-II est aussi un facteur clé dans cette maladie, entre autres en augmentant l’expression du TGF-β. Dans un modèle d’ischémie rénale unilatérale, l’activité Ang-II est augmentée dans les deux reins. Cette augmentation est bloquée par un inhibiteur de chymase dans le rein ischémique, mais il faut un inhibiteur de l’ECA dans le rein non-ischémique, suggérant une combinaison bénéfique d’un inhibiteur de l’ECA avec un inhibiteur de chymase (TOKUYAMA et al., 2002, SADJADI et al., 2005). L’inhibition de la chymase améliore aussi les paramètres rénaux dans un modèle de glomérulopathie diabétique chez le rat (MAEDA et al., 2010). L’inhibition de la chymase réduit aussi l’hypertension liée au sel
dans un modèle de souris (DEVARAJAN et al., 2015). Ainsi, la chymase est une cible potentielle dans le traitement de plusieurs pathologies rénales.
6.3.3 Système de l’ET-1
Peu d’études ont évalué le rôle de la chymase dans les actions pathologiques de l’ET-1. Dans leur modèle de fibrose pulmonaire chez le hamster, Kosanovic et collaborateurs ont montré que l’inhibition de la chymase réduit la réactivité d’artères pulmonaires isolées ex vivo. Étonnamment, l’action du chymostatin s’ajoute à celle du phosphoramidon qui devrait en théorie inhiber autant la maturation de la Big ET-1 par l’ECE que par la voie chymase/NEP. Ils montrent aussi une tendance de l’inhibiteur de chymase à réduire le ratio ET-1/Big ET-1 dans les poumons des hamsters hypertendus (KOSANOVIC et al., 2015). Une autre piste est suggérée par Mawatari et collègues, qui montrent une forte expression de l’ET-1 (1-31) dans les athéromes de l’aorte thoracique de hamsters hypercholestérolémiques (MAWATARI et al., 2004). L’Article 2 de la présente thèse porte sur l’impact de la chymase et de l’ET-1 dans le développement de l’athérosclérose.