1.1 Le système cardiovasculaire
1.2.6 Impact du diabète sur le remodelage vasculaire
L’endothélium joue un rôle dans la régulation de l’intégrité, de l’homéostasie et du remodelage vasculaire et de l’angiogenèse. [41] Le diabète entraîne une dysfonction endothéliale et exacerbe le développement de l’athérosclérose. Les CML sont également directement influencées par le diabète. En effet, le glucose peut stimuler la prolifération, la migration et l’altération de la réactivité des CML via l’activation du système rénine- angiotensine. [215] Chez les patients atteints du DT2, la réponse vasodilatatrice au NO exogène est diminuée. [238] Par ailleurs, la réponse aux vasoconstricteurs exogènes est également altérée. [239] Le diabète accroît l’activité des PKC, de la production de NF-kB et la génération de ROS dans les CML vasculaires. Cette dérégulation des CML est comparable à la dysfonction des CE qui se produit chez les patients atteints de diabètes. [240] De plus, le diabète favorise la migration des CML dans la plaque athérosclérotique en formation, où elles prolifèrent et sécrètent de la matrice extracellulaire, une étape importante dans la maturation de la plaque. [241] L’apoptose des CML est également accrue dans les plaques atherosclérotiques des patients souffrants de DT2. Cette perte cellulaire fragilise la plaque et mène à une rupture plus rapide de celle-ci. Ultimement, il y aura une occlusion du vaisseau causant un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dépendamment du vaisseau touché. [242] Chez les personnes diabétiques, la relâche de cytokines diminue la synthèse de collagène et accroît la production de MMP contribuant également à la déstabilisation de la plaque d’athérosclérose. [243]
Le diabète peut exercer différents effets sur la paroi vasculaire dépendamment du type de vaisseaux et de sa localisation dans la microvasculature ou de la macrovasculature. Dans les microvaisseaux, comme les artères de résistance, les artérioles et les capillaires [244], le remodelage se traduit par un épaississement de la membrane basale, observé dans les artérioles glomérulaires, de la rétine, du myocarde, de la peau et des muscles. Cet épaississement altère les fonctions des vaisseaux et est directement lié à l’hypertension, à la diminution de la réparation vasculaire et à l’hypoxie. Il existe une relation linéaire entre l’hyperglycémie et les complications microvasculaires. [245] L’hyperglycémie induit la production de VEGF via
l’activation de la PKC résultant en une augmentation de la perméabilité membranaire et de l’inflammation. [246] Les artères de résistance sont des éléments clés dans le contrôle de la pression sanguine [247], leur altération structurelle a de grandes répercussions sur la pression sanguine. Aucun changement n’a été observé dans les artères sous-cutanées de patients souffrants de DT1 contrairement au remodelage important ayant été constaté chez ceux atteints de DT2. [248] Une augmentation marquée de l’aire de la média est observée suggérant la présence d’un remodelage hypertrophique (hyperplasie ou hypertrophie des CML). [248, 249] D’ailleurs, une corrélation existe entre le niveau d’insuline circulante et le ratio média/lumière dans les artères sous-cutanées chez les patients diabétiques, suggérant ainsi un rôle possible de l’insuline dans la genèse du remodelage hypertrophique chez ces patients. [248] Un sitmulus possible pour le remodelage hypertrophique peut être l’augmentation du stress sur la paroi vasculaire pouvant résulter d’une réponse myogénique altérée. En effet, la réponse myogénique est induite par une augmentation de la pression résultant de la vasoconstriction, laquelle est la clé de l’autorégulation de la circulation sanguine et de la stabilisation de la pression dans les capillaires. L’absence d’une telle réponse chez les patients diabétiques peut être responsable du développement du remodelage hypertrophique des petites artères. [249] Il y a également des altérations dans la matrice extracellulaire, comme le suggère l’augmentation du ratio collagène/élastine dans les petites artères. [248] Dans la microvasculature, les petites artères de résistance et les artérioles subissent un remodelage et l’apparition de la fibrose, les capillaires subissent une raréfaction structurelle et fonctionnelle menant à la réduction de la densité des capillaires dans les tissus. Ceci est observé chez les patients DT2, en particulier dans les muscles squelettiques. [250]
Les pathologies de la macrovasculature touchent les vaisseaux de moyens et de gros calibres. Elles sont caractérisées par l’apparition de l’athérosclérose ainsi que par la présence de thromboses et mènent à l’occlusion de ces vaisseaux comme dans le cas des pieds diabétiques. [226] Le remodelage vasculaire comprend des modifications chimiques et biologiques de la matrice extracellulaire, une altération des fonctions des CE et CML ainsi que des altérations des interactions entre les CE et les cellules circulantes via les molécules d’adhésion et les protéases. Au niveau macrovasculaire, ces altérations se traduisent par un épaississement de l’intima et de la média qui, avec l’augmentation de la rigidité et la réduction
de la vasoréactivité, augmente le risque de maladies cardiovasculaires. [251] Les patients souffrant de DT2 ainsi que d’hypertension présentent des altérations vasculaires dont l’augmentation du ratio média/lumière du vaisseau est appelée le remodelage hypertrophique. Les artères de gros calibres chez les patients diabétiques sont plus propices au remodelage vasculaire pathologique ainsi qu’au dévelopement et à la déstabilisation des plaques athéroscléroses. L’hyperglycémie active les MMP qui dégradent plus rapidement la matrice extracellulaire et provoquent la rupture de plaques athérosclérotiques. Une augmentation de la calcification des artères survient plus rapidement chez les patients diabétiques. [252] Ce dépôt de calcium ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire contribuent à l’augmentation de la rigidité des artères. La glycoxidation des protéines, la dégradation de la matrice extracellulaire par les MMP et l’altération de la vasorelaxation par les CML, contribuent à l’augmentation de la rigidité vasculaire en situation diabétique. [253] L’accumulation des AGE à l’intérieur comme à l’extérieur de la paroi vasculaire induit des changements de structure cytoplasmique et nucléaire aussi bien que des composants de la matrice extracellulaire. [254] D’ailleurs, l’augmentation du dépôt des protéines de la matrice extracellulaire en situation diabétique est bien documentée. [255, 256] Ceci contribue également à l’augmentation de la rigidité des parois vasculaires. [257] De plus, la composition vasculaire change avec le diabète, et, ce, en raison de la présence de macrophages, l’augmentation de la prolifération des CML ainsi que du débalancement des protéines de la matrice extracellulaire qui résulte de l’activation des MMP. [258] L’hyperglycémie stimule également la prolifération et la migration des CML ainsi qu’une altération de leur réactivité via le système rénine-angiotensine. [259] La contractilité et la survie des CML sont également contrôlées par le système SRAA. En situation hyperglycémique, la réponse à l’ang II est accrue via une l’augmentation des récepteurs AT1 ainsi que de la production des ROS. [260] La digestion de la lame élastique interne par les MMP facilite la migration/invasion des CML dans l’intima et mènent au développement et à la progression de la plaque d’athérosclérose. [261]