Conséquences de l’hypertension sur le système cardiovasculaire

L’hypertension induit des effets néfastes tant au niveau du cœur qu’au niveau des vaisseaux. Elle mène à une hypertrophie cellulaire et à une augmentation de la fibrose cardiaque et vasculaire. Ces changements morphologiques entraînent de l’insuffisance cardiaque ainsi qu’une dysfonction vasculaire importante.

1.3.3.1 Le remodelage cardiaque

Comme mentionné dans la section 1.1.6 Le remodelage cardiaque, l’hypertension entraîne un remodelage de la paroi ventriculaire afin de compenser les changements

hémodynamique qui surviennent. La surcharge de pression sanguine chronique, secondaire à l'hypertension, induit la synthèse de novo ainsi que l'alignement parallèle des sarcomères menant à une hypertrophie concentrique. Cette hypertrophie est caractérisée par l’épaississement important de la paroi ventriculaire ainsi qu’une réduction du rayon de chambre du ventricule. (Voir figure 10. Le remodelage cardiaque) En situation d’hypertension, le remodelage du tissus cardiaque est également caractérisé par un dépôt accru de protéine de la matrice extracellulaire dont le collagène (voir section 1.1.6.3 Fibrose ventriculaire) La fibrose observée en réponse à l’hypertension est une fibrose réactive et est un processus distinct au point de vue morphologique de celui qui survient lors du remplacement des myocytes morts par nécrose. [147]

1.3.3.2 Le remodelage vasculaire

L’hypertension induit également un remodelage important des vaisseaux sanguins avec l’implication des CE et des CML. Ce remodelage vasculaire, caractérisé par l’épaississement de la média ainsi que par la dysfonction endothéliale, se développe en présence de pression sanguine élevée de façon chronique. Les vaisseaux subissent d’importantes altérations structurelles et fonctionnelles menant progressivement à une incapacité à se distendre ou à se contracter.

1.3.3.2.1 L’hypertension sur les cellules endothéliales

La dysfonction endothéliale induite par l’hypertension est grandement médiée par l’ang II. Dans les CE, l’ang II régule la production de NO par l’activité de la eNOS. [70] L’ang II augmente également le stress oxydatif qui affecte la relaxation ainsi que la fonction des CE. [337] En effet, les ROS induisent l’apoptose, augmentent l’état thrombotique [338], en plus d’induirent l’expression des molécules d’adhésion. [339] L’ang II active aussi le facteur de transcription NF-kB, qui induit la production de molécules d’adhésion comme VCAM-1,

ICAM-1, and E-selectine, les récepteurs aux LDL et les chemokines pro-inflammatoires comme le MCP-1, l’IL-6, and l’IL-8. [340, 341]

1.3.3.2.2 L’hypertension sur les cellules musculaires lisses

La fonction majeure de l’ang II est d’induire une vasoconstriction. La stimulation, in

vitro, de CML par l’ang II conduit à une réponse hypertrophique et/ou hyperplasique.

Plusieurs études in vivo ont montré les effets de l’ang II sur les CML. Effectivement, la perfusion d’ang II, chez des rats ayant subi une lésion vasculaire avec un ballon, entraîne une prolifération néointimale plus importante. [342] L’ang II est un facteur de croissance important qui entraîne la prolifération, la différenciation et la diminution de l’apoptose des CML. [298] Les récepteurs AT1 et AT2 sont exprimés chez les CML. [273] L’activation du récepteur AT2 a des effets antiprolifératif et pro-apoptotique sur les CML qui peuvent être contrés par l’activation du récepteur AT1. [343]

1.3.3.2.3 Remodelage eutrophique

En situation d’hypertension, la pression exercée sur la paroi du vaisseau peut mener à l’augmentation du diamètre extérieur. La lumière du vaisseau se réduit, mais l’épaisseur de la média demeure inaltérée. [121] (Voir Figure 8. Remodelage vasculaire) Le remodelage eutrophique a été observé dans les modèles animaux chez les rats hypertendus sel-DOCA [344] et chez les rats dont l’hypertension résulte d’une l’injection d’ang II. [345]

En situation d’hypertension, la pression exercée sur la paroi du vaisseau peut mener à l’augmentation du l’épaisseur de la média. Dans ce type de remodelage, la lumière du vaiseau est également réduite et l’épaisseur de la média augmente. (Voir Figure 8. Remodelage vasculaire) Dans les modèles animaux d’hypertension, dont les rats spontanément hypertendus, ce remodelage hypertrophique est observé. [346] De plus, ce remodelage est également développé chez les rats dont l’hypertension résulte d’une constriction de l’aorte abdominale surrénale. (Voir Annexe 1 Modèles animaux : 1.2 Constriction aortique abdominale surrénale chez le rat) Ainsi, dans ce modèle, la réduction de la lumière d’un vaisseau situé près des reins entraîne une diminution de l’apport sanguin à ces organes résultant en des changements de pression sanguine. [347] Additionnellement, la constriction de l’aorte entraîne une augmentation de la post-charge, et de ce fait, des changements hémodynamiques et morphologiques. [347]

1.3.3.2.5 Fibrose vasculaire

Dans les vaisseaux normaux, la matrice extracellulaire est composée de collagènes de type I et III, d’élastine et de protéoglycans. Ces protéines jouent un rôle dans le maintien de la structure des vaisseaux, mais également dans la résistance à la traction ainsi qu’à l’élasticité. [1] Les CML adoptent de façon prédominante un phénotype synthétique en situation d’hypertension. [129] Ce phénotype prédispose les vaisseaux à une augmentation de la déposition de matrice extracellulaire. D’ailleurs, une densité de collagène plus importante a été observée dans les artères mésentériques de rats hypertendus [130] [131] et dans les artères de résistances sous-cutanées chez des patients avec une hypertension légère. [348] Le remodelage est facilité par la production de métalloprotéinases de la matrice extracellulaire (MMP pour matrix metalloproteinase) par l’action de l’ang II, qui dégradent le collagène et facilitent la migration des CML. [132] Au niveau vasculaire, les MMP incluent les collagénases qui digèrent le collagène sous forme de fibres (collagène I en collagène III), les gélatinases (MMP-2 et MMP-9) qui dénaturent le collagène IV et V retrouvé dans la membrane sous- endothéliale et finalement les stromelysines (MMP-3) qui digèrent les molécules adhésives comme la laminine et la fibronectine [133], et les protéoglycans [134]. La restructuration des

protéines de la matrice extracellulaire survient tôt dans l’apparition de l’hypertension afin de s’adapter aux changements de pression exercés contre les parois des vaisseaux sanguins. Ce remodelage résulte en une paroi vasculaire plus rigide dont la compliance est grandement réduite. [135]