2 I. INTRODUCTION GENERALE

L’utilisation du médicament chez le malade est un domaine très complexe. Il y a d’une part les aspects positifs, bénéfique pour l’organisme, lorsque la dose est efficace. D’autre part, il y a des effets négatifs, pouvant engendrer des conséquences néfastes pour la santé du malade, si la dose est trop élevée ; favorisant ainsi des effets indésirables dose dépendants. Le développement d’une résistance aux antimicrobiens est un phénomène naturel. Cependant, la mauvaise utilisation des médicaments par l’homme, ainsi que l’automédication accélèrent en réalité l’émergence et la propagation de celle-ci. L’organisation mondiale de la santé (OMS) a publié en Mai 2015 sur le fait que, la résistance aux antimicrobiens compromet la prévention et le traitement efficaces d’un nombre croissant d’infections provoquées par des bactéries, des parasites, des virus et des champignons [1]. Selon un nouveau rapport publié par l’Organisation mondiale de la Santé, 38 millions de personnes sont décédées en 2012 à cause des maladies non transmissibles (MNT), tels que les maladies cardiaques, pulmonaires, cancéreuses ou diabétiques [2]. Ainsi, face à l’impasse thérapeutique enregistrée au cours des dernières années, les études sur le développement d’une entité pharmaceutique sont nécessaires.

La pharmacocinétique (PK) est une discipline introduite par Dost en 1953 qui a pour objet l’étude qualitative et quantitative du devenir spatio-temporel du médicament dans l’organisme auquel il est administré. Elle permet de décrire les différentes étapes que subit le médicament depuis la libération de son principe actif jusqu’à sa disposition au site d’action ainsi qu’à son élimination sous forme inchangée ou de métabolites. Or la modélisation PK repose sur la description mathématique de l’évolution des concentrations plasmatiques et/ou tissulaires d’un xénobiotique qui résulte des processus de l’ADME. La modélisation PK joue un rôle important tout au long du processus de développement de médicament, depuis les études précliniques jusqu’aux études cliniques de phase III. Elle permet non seulement d’explorer et de comprendre les mécanismes impliqués dans le devenir du médicament, d’extraire les données PK nécessaires pour l’adaptation posologique, mais aussi d’identifier les sources de variabilité au sein d’une population de patients.

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Les approches de modélisation PK, présentées dans ce chapitre, sont l’analyse PK non compartimentale, compartimentale classique, de population, et physiologique. Elles se distinguent par la présence et la signification des compartiments, ainsi que par les méthodes d’estimation des paramètres requis et prédits par le modèle. L’utilisation de la modélisation PK dans le processus de développement de médicament, dans la caractérisation de l’absorption intestinale, et des interactions médicamenteuse métaboliques seront aussi abordées dans ce chapitre. La modélisation est la représentation d'un système par un autre, plus facile à appréhender. Elle est établie à partir des modèles simples. Ces modèles sont des structures hypothétiques mathématiques, qui vont agencer les paramètres pharmacocinétiques, et permettre de décrire, de la façon la plus exacte le comportement d’un médicament dans l’organisme. L’intensité et la durée des effets des médicaments dépendent aussi bien de facteurs pharmacodynamiques que de facteurs pharmacocinétiques. La pharmacodynamie (PD) caractérisent le potentiel pharmacologique d’une molécule active et dépendent de son aptitude à moduler, stimuler ou inhiber un système biologique. La pharmacocinétique (PK) est l'étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré, et dépend de la quantité de médicament qui atteint les sites d’action et la durée pendant laquelle il y subsiste.

Ainsi, au cours de ces dernières années, l’approche de ces problèmes s’est réalisée selon deux directions complémentaires : la recherche des mécanismes physiologiques responsables du devenir des médicaments dans un organisme et l’analyse quantitative de l’évolution des concentrations circulantes à l’aide de modèles mathématiques. La première approche encore appelée pharmacocinétique, consiste à rechercher le ou les processus impliqués dans la vitesse et l’intensité avec lesquels le médicament parvient au voisinage des récepteurs.A partir des mesures des concentrations dans divers échantillons biologiques tels le sang, le plasma, certains tissus, les urines, les selles. L’étude pharmacocinétique consistera à extrapoler de façon continue les résultats observés en fonction du temps et d’en calculer les paramètres représentatifs ( , , AUC, Clp, Vd, et ). Cette approche regroupe : la

résorption à partir des sites d’administration, la distribution tissulaire à partir de la circulation, l’excrétion sous forme inchangée et le métabolisme. Par contre, la seconde (modélisatrice),

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consiste à estimer les paramètres pharmacocinétiques qui sont le reflet, direct ou indirect, des mécanismes précédents. Elle permet, à partir des données obtenues lors des essais cliniques sur des médicaments, de mieux comprendre et prédire l’efficacité et la toxicité de ces produits ainsi que les sources de variabilité chez les patients. Elle est aussi définie comme la science de la pharmacologie quantitative, consistant à développer et appliquer des méthodes mathématiques et statistiques afin de caractériser, comprendre et prédire le comportement d’un médicament, de quantifier l’incertitude liée à ces éléments, et permettre des décisions rationnelles à la fois lors du développement du médicament et lors de son usage thérapeutique [3]. Ces modèles sont constitués de compartiments. Un compartiment est un ensemble homogène de molécules sur le plan cinétique. C'est l'unité fonctionnelle du modèle et il peut avoir ou non une réalité biologique ; le plus souvent il s'agit d'un espace virtuel défini par les données. En raison des informations fragmentaires recueillies et des modèles relativement frustres actuellement disponibles, ils ne peuvent souvent que refléter grossièrement le devenir réel d’un médicament dans l’organisme. L’emploie de modèles compartimentaux relève d’une importance capitale en pharmacocinétique. Car, ils sont simples, définissables à partir des données plasmatiques et urinaire, les seuls liquides biologiques facilement accessible en expérimentation humaine. Il est à noter qu’en modélisation, les concentrations plasmatiques sont généralement en équilibre avec les concentrations du site d'action. Ainsi, on pourra passer des profils de concentrations plasmatiques au profil des effets en fonction du temps, par les approches relativement simples de type PK/PD [4].

Ainsi, pour cette étude, nous allons envisager le plan suivant : on commence d’abord par une introduction générale, ensuite une introduction à la pharmacocinétique, puis les modèles compartimentaux, puis encore l’étude de quelques cas, et enfin une conclusion.

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Introduction

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II. INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE

1. Introduction

L’utilisation du médicament chez le malade est un domaine très complexe. Il y a d’une part les aspects positifs, consistant à prévenir, guérir les maladies, établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier une fonction physiologique. D’autre part, il y a des effets négatifs pouvant engendrer des conséquences néfastes pour la santé du malade. Au cours de son développement, la molécule destinée à un usage thérapeutique, passe par différentes phases, de la préclinique à la clinique. L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), intervient après la conduite de nombreux essais cliniques chez les sujets sains et chez les malades, permettant ainsi de définir la sécurité et l’efficacité du médicament.

La pharmacocinétique (PK), encore appelée ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination), est une partie de la pharmacologie qui étudie, en fonction du temps, le devenir d'une substance (principe actif ou médicament) après son introduction dans un organisme vivant. Elle étudie la cinétique du médicament, depuis son absorption (per os) ou résorption, en passant par la distribution, le métabolisme et l’élimination. La pharmacocinétique (PK) est l'étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré. Elle a pour but de concevoir un schéma posologique (doses à administrer et le rythme), en maintenant les concentrations efficaces non toxiques, une fois atteinte, du médicament au niveau du site d’action pharmacologique : BIOPHASE. Elle peut être aussi définie comme « l’action de l’organisme sur le médicament ». Elle est le regroupement et le rapprochement de plusieurs disciplines pharmaceutiques (pharmacognosie, la pharmacologie, la toxicologie, la pharmacotechnie, la galénique, la Biopharmacie, la pharmacie clinique, la chimie pharmaceutique…) et médicales. Aux fins d’optimiser la forme galénique du médicament, pour assurer une meilleure biodisponibilité, pour se fixer sur son site d’action avec un délai convenable, la pharmacocinétique fait appel à la pharmacie galénique. Toujours appuyé par la galénique, la PK contribue à la recherche sur la conception des formes pharmaceutiques nouvelles, comme : liposomes, microparticules, nanoparticules, particules associées aux anti- corps (anticorps monoclonaux). L’intérêt de ces nouvelles

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formes est la mise au point d’une forme galénique, se servant de transporteurs, de taille micrométriques, nanométrique capables d'acheminer un principe actif (PA) directement à l'intérieur d'une cellule malade. Elle utilise la chimie analytique pour le dosage du médicament et de ses métabolites, contenus le plus souvent dans le plasma sanguin et les urines, permettant ainsi à l’établissement des courbes de dosage. La PK fait aussi appel à la chimie thérapeutique, de fait, un même pharmacophore peut avoir des actions sur les sites d’actions différents, à cause de la modification de sa structure, provoquant ainsi le changement d’activité. La pharmacodynamie est « l’action du médicament sur l’organisme ou l’effet du médicament ». L’adaptation de la posologie est fonction de l’état physiologique et pathologique du patient. Le devenir du principe actif (PA) est fonction de la voie d’administration (intraveineuse, intra-artérielle, orale, intramusculaire, sous-cutanée, percutanée, rectale, sublinguale, nasale, pulmonaire, oculaire, …) et de la forme galénique sous laquelle elle est administrée (solutions, comprimés émulsions, suspensions, injectables, aérosols, paquets, sachets…) [5]. La PK a pour but d’aider le prescripteur à concevoir un schéma posologique (dose, voie d’administration, formulation, fréquence, durée du traitement…), afin d’atteindre et maintenir les concentrations efficaces non toxiques du médicament au niveau de son site d’action pharmacologique, lors de l’observance. Elle se décompose selon quatre étapes essentielles du devenir d’un médicament dans l’organisme : sa résorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion sous forme inchangée.

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