UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du
CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique
BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie
BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique
KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique
LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique
RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation
BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale
BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique
DOBLALI TAOUFIK Microbiologie
EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation
EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique
JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie
SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
Dieu le tout puissant
Merci Seigneur pour la force et la sagesse
Que tu m’as accordées pendant cette longue période d’étude.
Que toute la gloire et l’honneur te reviennent à jamais.
Samuel prit une pierre qu’il placa entre Mitspa et Chen,
et il l’appela du nom de Eben-Ezer, en disant :
jusqu’ici l’Eternel nous a secourus. 1 Samuel 7 :12
À
FEU SA MAJESTÉ LE ROI
HASSAN II
À
SA MAJESTÉ LE ROI
MOHAMED VI
Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général
des Forces Armées Royales
Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE HÉRITIER
MOULAY EL HASSAN
À
SON ALTESSE ROYALE
LE PRINCE MOULAY RACHID
Que Dieu le protège.
À
A
Monsieur le Général de Corps d’Armée
Bouchaib AAROUB
Inspecteur Général des FAR et Commandant
de la Zone Sud
En témoignage de notre grand respect
Notre profonde considération et sincère admiration
A
Monsieur le Médecin Général de Brigade
Abdelkrim MAHMOUDI
Professeur d’Anesthésie Réanimation.
Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.
En témoignage de notre grand respect,
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Abdelhamid HDA
Professeur de Cardiologie Directeur de l’HMIMV –Rabat.
En témoignage de notre grand respect
Et notre profonde considération
A
Monsieur le Médecin Colonel Major
Mohammed Abbar
Professeur d’urologie
Directeur de l’HMMI-Meknès.
En témoignant de notre grand respect
et notre profonde considération
A Son Excellence DENI SASSOU NGUESSO
Président de la République du Congo, et Chef Suprême des Forces
Armées Congolaises
Que Dieu le protège
A Son Excellence VALENTIN OLESSENGO
Ambassadeur de la République du Congo au Maroc
Je vous remercie pour votre soutient,
vos conseils et encouragements dans ce pays.
A Monsieur le Capitaine de Vaisseau MARCEL NGOUYA
,
l’attaché de défense du Congo auprès du royaume du Maroc.
Je vous remercie pour votre soutient, vos conseils
et encouragements dans ce pays.
A tout le personnel de l’Ambassade du Congo
auprès du Royaume du Maroc.
Au Médecin-Général PASCAL IBATA,
Directeur des services de santé des Forces
Armées Congolaises
Aux : Pharmacien Colonel MAKOUMBA – NZAMBI MAX
MAXIME, Médecin Lt Colonel GAMY ELIE PATIENT, Médecin Lt
Colonel ABA GEORGES, Médecin Lt Colonel ITOUA WULFRAN
ROSSAIRE, Médecin Lt Colonel MADZOU MARC, médecin Lt
Colonel ESSAMAMBO LAMBERT, Médecin Colonel NIANGA
ARISTIDE, Médecin Commandant ASSALA AMBROISE, Capitaine
ARNAD CESAR PANGAMBOA OSSENGUE, Médecin Capitaine
BOMPANGUE KANGA SUNSON WELL BORN, Médecin
Capitaine MATALI SUZANNE
Merci pour votre soutient, vos conseils et l’orientation aux élèves
officiers médecins, pharmaciens et dentistes congolais en stage au
Je dédie cette thèse à …
A mon défunt père ONIANGUE PAULIN
Que son âme repose en paix
A ma défunte mère MBOUALE HENRIETTE
Pour tous tes sacrifices, pour toutes tes souffrances,
pour ton amour et tes prières qui m’ont accompagné
à tout instant !
A mes frères
: ONIANGUE GABRIEL,
ONIANGUE MAXIME, ONIANGUE YVON, ONIANGUE
SERAPHIN, ONIANGUE GERALD, ONIANGUE PRISC
A mes sœurs
: NIELENGA ELISE,
ONIANGUE APPO MARIE, ONIANGUE ATSEMBOU OLGA,
ONIANGUE INGOBA LYDIE BLANCHE
Merci pour votre amour, votre soutient et vos conseils
A ma femme NGOUABI NELVIE
A mes enfants :
OGNANGUE NGASSAKI Joèl Frederic
OGNANGUE MBOUALE Marcelle Henrica
OGNANGUE NGOUABI Alex Lenavalin
OGNANGUE Yann Rignode
A mon défunt Oncle EKABA MATHIAS
et sa défunte femme ASSASSI VERONIQUE
Que leurs âmes reposent en paix
A mon défunt Oncle ELEMBA ALPHONSE
et sa défunte femme NGALA ELISE
Que leurs âmes reposent en paix
A mon feu ami MOSSA BIENVENUE
A mes cousins et cousins
: OTAMBA DAVID, KONANGA PASCAL,
OHEKO, ELEMBA FRANCK, EKABA ALEXIS, ELEMBA
MOSSA GILDAS, OSSETE ALASSA HILAIRE, ELEMBA
GOTRAN, ELEMBA CEDRIC, OYA MICHELINE, OTAMBA
LEOKADIE, EKABA ADJOUE MYRIAM, ELEMBA KOYI
AUGUILIA MICHAELLE, ELEMBA NGALA REANE
Que le bon Dieu vous protège
A tous mes supers anciens et anciennes de l’ERSSM
Tous mes respects.
A tous mes jeunes de l’ERSSM
A tous mes promotionnaires de l’ERSSM
Je vous remercie
A mes tous mes Amis
Que j’aime du fond de mon cœur
A tous mes amis
A Notre Maitre et Président du jury
Monsieur CHERRAH YAHIA
Professeur de Pharmacologie
Chef de service du laboratoire de Pharmacologie
C’est avec une profonde gratitude et une joie immense
que nous avons reçu votre acceptation de présider le jury
de notre thèse en plaçant votre confiance en notre travail
C’est un grand honneur que vous nous faites et nous
en sommes très sensibles.
Nous nous inclinons avec un grand respect
devant vos qualités humaines, votre disponibilité
et surtout devant vos compétences professionnelles.
Veuillez agréer, l’expression de notre vive reconnaissance cher maître,
ainsi que notre profonde et respectueuse considération.
A notre maître et Rapporteur,
Monsieur MY El ABBES FAOUZI
Professeur de Pharmacologie
Chef de service du laboratoire de Pharmacocinétique
Je vous suis infiniment reconnaissante
pour votre investissement dans ce travail et de m’avoir encadré.
Vos compétences, vos qualités humaines et votre simplicité
ont toujours suscité une grande admiration.
Je tiens à vous exprimer ma profonde gratitude pour votre accueil,
compréhension, flexibilité, patience et disponibilité malgré vos
obligations professionnelles.
Veuillez accepter cher maître, le témoignage
de mon grand respect et ma profonde reconnaissance.
A Notre Maitre et Juge de Thèse
Monsieur MAAZOUZI WAJDI
Professeur d’Anesthésie Réanimation
Nous sommes très sensibles à l’honneur
que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.
Veuillez accepter cher maître l’expression de notre
plus haute estime et de nos sentiments les plus respectueux.
A Notre Maitre et Juge de Thèse
Monsieur ERRASFA MOURAD
Professeur de Pharmacologie
C’est un grand privilège et honneur pour nous
de vous avoir dans notre jury de thèse.
Votre amabilité et votre accueil chaleureuse n’ont
pas manqué de nous toucher.
Recevez l’expression de notre reconnaissance
et de mes respects.
Sommaire
I. INTRODUCTION GENERALE...2 II. INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE...6 1. Introduction ...6 2- Définition du médicament ...8
3. Place de la pharmacocinetique dans le developpement d’un nouveau medicament ...8 3-1- Introduction ...8 3-2- Développement Préclinique ...8 3-2-1- La recherche exploratoire ...9 3-2-2- Etude toxicologique ... 10 3-2-3- Etude pharmacologique... 10 3-2-4- Etude pharmacocinétique ... 10 3-3- Phases cliniques du développement d’un nouveau médicament... 11 3-3-1- Phase I ... 11 3-3-2- Phase II ... 11 3-3-3- Phase III ... 12 3-3-4- Phase VI ... 12 4- But de la pharmacocinétique... 12 5- Liberation ... 13 6- Les quatre étapes essentielles du devenir d’un médicament dans l’organisme par voie orale. ... 13
6-1-1- Introduction ... 13
6-1-2- Nature de la membrane biologique ... 14 6-1-3- Mécanisme de l’absorption des médicaments ... 14 6-1-3-1- La Filtration ... 15
6-1-3-2- Diffusion Passive ... 15
6-1-3-3- Diffusion facilité ... 16
6-1-3-4- Transport Actif ... 17
6-1-3-5- Mécanismes mineurs du passage transmembranaire ... 17
6-1-4- Le tube digestif et la transformation du médicament ... 17 6-1-4-1- Conditions d'absorption relatives au médicament ... 18
6-1-4-2- Conditions d'absorption relatives au milieu ... 18
6-1-4-3- Notion de premier passage hépatique ... 19
6-1-4-4- Notion de Biodisponibilité... 20
6-1-4-5- Notion du cycle entéro hépatique ... 20
6-1-5- Les facteurs influençant l’absorption des médicaments par voie entérale ... 21 6-1-5-1- Les facteurs physico-chimiques ... 21
6-1-5-2- Les facteurs physiologiques ... 21
6-1-6- Autres mécanismes de résorption des médicaments ... 23 6-2- Distribution ... 23 6-2-2- Volume apparent de distribution (Vd) ... 24 6-2-3- Fixation aux protéines plasmatiques ... 24 6-2-4- Distribution aux protéines tissulaires ... 25
6-2-4-1- Distribution dans le système nerveux central et le liquide
céphalo-rachidien. ... 25
6-2-4-2- Distribution dans les graisses ... 26
6-3- Métabolisme ... 27
6-3-2- Réactions de fonctionnalisation ou de la phase I ... 28 6-3-2-1- Réaction d’oxydation ... 28
6-3-3- Réactions de conjugaison ou de phase II ... 29
6-4- Elimination des médicaments et des xénobiotiques ... 30 6-4-1- Introduction ... 30
6-4-2- Notion de clairance ... 30
6-4-3- Temps demi-vie d’élimination ... 32
6-4-3-1- Définition ... 32
6-4-3-2- Modalité de calcule ... 32
6-4-3-3- Intérêt du temps demi-vie ... 34
6-4-3-4- Influence du temps demi-vie dans l’ajustement de la posologie ... 36
7- La pharmacodynamique ... 38 7-1- Définition ... 38 7-2- Effet du médicament ... 39 7-3- Actions du médicament ... 40 7-4- Notion d’agonistes, agonistes partiels et antagonistes ... 40 7-5- Intervalle thérapeutique ... 40 7-5-1- Définition ... 40
7-5-2- Intérêt de l’intervalle thérapeutique... 41
III. MODELISATION EN PHARMACOCINETIQUE ... 45 1. Introduction ... 45 2. modèle pharmacocinétique linéaire ou d’ordre 1 ... 47 2-1- Principe : Mode d’intégration ... 47
3-Modele a un compartiment ou monocompartimentale ... 49
3-1- Notion de compartiment ... 49 3-2- Définition ... 50 3-3- Principe de la mesure ... 51 3-4- Cinétique de l’injection intraveineuse unique ... 51
3-5- Cinétique de l’administration par voie extravasculaire (voie orale) ... 54 3-5-1- Schéma du modèle ... 54 3-5-2- Méthode théorique : coordonnées cartésiens ... 55 3-5-2-1- Mise en équations ... 55
3-5-2-2- Temps et amplitude au pic ... 57
3-5-3- Traitement mathématique de la courbe : Méthode des résidus ... 61 3-5-4- Retard à l’absorption ou Temps de Latence ... 64 4- modèle à 2 compartiments ou bicompartimental ... 65 4-1- Introduction ... 65 4-2- Principe de mesure ... 65 4-3-Cinétique de l’injection Intra veineuse unique (bolus)... 66 4-3-1-Notion d'échange et de transfert entre compartiments ... 66 4-3-2- Interprétation graphique des mécanismes du médicament, par voie
intraveineuse ou « bolus ». ... 68 4-3-3- Détermination des constantes pharmacocinétiques ... 69 4-3-4- Détermination des paramètres pharmacocinétiques ... 70
4-3-4-1- Le temps demi-vie plasmatique... 70
4-3-4-2- L’Aire Sous la Courbe ou ASC (AUC en anglais : Area Under Curve) .. 71
4-3-4-4- Clairance plasmatique totale... 75
4-4- Cinétique de l’administration par Voie Orale... 76 4-4-1- Mise en équation et interprétation de la cinétique du médicament ... 77 4-4-2- Détermination des paramètres pharmacocinétiques modèle dépendant ... 78
4-4-2-1-La constante de vitesse d’élimination Ke ... 78
4-4-2-2- La constante de vitesse d’absorption Ka ... 79
4-4-2-3- Détermination des microconstantes de transfert ... 79
4-4-2-3- Le temps maximalet la concentration maximale ... 79
4-4-3- Détermination des paramètres pharmacocinétiques modèle dépendant ... 80
4-4-3-1- Les coordonnées du point maximum (Tmax, Cmax)... 80
4-4-3-2- L’air sous la courbe ou AUC ... 80
4-4-3-3- Clairance totale ... 81
4-4-3-4- Volume de distribution ... 81
4-4-3-5- Le temps de présence moyen (MRT)... 82 5- Cinétique non linéaire ou d’ordre zéro ... 83 5-1- Introduction ... 83 5-1-1- Interprétation de la figure 33 ... 84 5-2- Méthodes de mise en évidence d’un phénomène non linéaire ... 85
5-2-1- Méthode en fonction de la dose ... 85 5-2-2- Interprétation de la figure 35 ... 86 5-3- Les sources de non linéarité en pharmacocinétique ... 86 5-3-1- Sources au cours de l’Absorption ... 87 5-3-2- Sources au cours de la Distribution ... 87 5-3-3- Sources au cours du Métabolisme ... 87 5-3-4- Sources au cours de l’Elimination ... 88
5-4- Perfusion Intraveineuse ... 88
5-4-1- Définition ... 88 5-4-2- Cinétique chimique : caractéristique générales de la courbe de perfusion ... 89 5-4-2-1- Phase d’Accumulation ... 89
5-4-2-2- Plateau d’équilibre ou « Steady-State » ... 90
5-4-2-3- Phase de décroissance ... 90
5-4-3- Interprétation mathématique... 91
5-4-3-1- Pendant la perfusion ... 91
5-4-3-2- Après arrêt de la perfusion... 92
5-4-3-3- Détermination de :α,β, R et S ... 94 5-4-3-4- Calcul des paramètres pharmacocinétique ... 94
5-4-3-4-1- Données sanguines ... 94
6- Administration chronique ou traitement prolonge, ou administration réitérée. ... 96 6-1- Administration intraveineuse ... 97 6-1-1- Etat d’équilibre ... 100 6-1-2- Accumulation ... 102 6-1-3- Dose de charge et dose d’entretien ... 103 6-2- Administration par voie extravasculaire (voie orale ou intramusculaire) ... 105
6-2-1- Calcul des principaux paramètres ... 106 6-2-1-1- Calcul de T max et Cmax à l’équilibre ... 106 6-2-1-2- Facteur d’accumulation ... 107 6-2-1-3- Dose de charge (D*) ... 107
7- Pharmacocinétique urinaire ... 108 7-1- Détermination des paramètres ... 111
8- Notion de Biodisponibilité ... 112 8-1- La biodisponibilité absolue : ... 112 8-2- La biodisponibilité relative : ... 113 8-3- Intérêt de la Biodisponibilité : ... 114 9-Notion de bioéquivalence ... 115 ETUDE DE CAS ... 118 CAS-1 : Surveillance thérapeutique des traitements par la théophylline. ... 119 1.1 Introduction ... 119 1.2 Caractéristiques requises pour qu’un médicament soit candidat à un programme de TDM et à la modélisation. ... 120 1-3- Indications thérapeutiques et posologie de la théophylline ... 122 1-4- Intoxication à la théophylline ... 123 1-4-1- Circonstance de l’intoxication ... 124 1-4-2- Symptomatologie ... 124 1-4-3- Symptomatologie et type d’intoxication ... 125 1-4-4- Traitement de l’intoxication à la théophylline ... 126 1-5- Dosage de la Théophylline... 127 1-6- Ro1eôde la présentation et modélisation pharmaceutique de la théophylline. .... 127 1-6-1- Pourquoi modéliser la cinétique de la théophylline ... 127
1-6-2- Pharmacocinétique de la théophylline ... 128 1-6-2-1- Facteurs modifiant la pharmacocinétique de la théophylline ... 130
1-7- Adaptation de la posologie de la théophylline ... 132 1-7-1- Principe de l’adaptation de la posologie ... 132
1-7-1-1- Dose de charge ... 133
1-7-1-2- Dose d’entretien ... 134
1-7-1-3- Accès aux paramètres pharmacocinétiques ... 135
1-7-2- Méthodes d’adaptation de la posologie ... 136
1-7-2-1- Principe des méthodes ... 136
1-7-2-2- Méthodes empiriques ... 138 1-7-2-3- Méthodes nécessitant plus de deux prélèvements ... 138 1-7-2-4- Méthodes nécessitant deux prélèvements ... 138 1-7-2-5- Méthodes nécessitant un prélèvement ... 139 1-7-2-6- Méthodes Bayésienne ... 141 1-8- Conclusion ... 141 CAS-2 : Surveillance thérapeutique des traitements par l’amikacine ... 142 2-1- Introduction ... 142 2-2- Mécanisme d’action, Pharmacodynamie et spectre d’activité ... 143 2-3- Modalité d’administration ... 145 2-4- Indications ... 146 2-5- Posologie ... 147 2-6- Intoxication à l’Amikacine ... 151 2-6-1-Traitement de l’intoxication ... 152 2-7- Pharmacocinétique et modélisation ... 153 2-8- Adaptation de la posologie d’amikacine... 154 2-9- Conclusion ... 156
Cas-3 : Surveillance thérapeutique des traitements par la digoxine. ... 157 3-1- Introduction ... 157
3-2- Mécanismes d’action de la Digoxine ... 159
3-3-Indication de la Digoxine ... 159 3-4- Intoxication à la digoxine ... 160 3-4-1- Physiopathologie ... 160 3-4-1-1- Aux doses thérapeutiques ... 160
3-4-1-2- Aux doses toxiques ... 161
3-4-2- Circonstances de l’intoxication ... 161 3-4-3- Symptomatologie ... 161 3-4-3-1- Troubles digestifs ... 161
3-4-3-2- Troubles neurosensoriels et psychiques ... 162
3-4-3-3- Manifestations cardiaques ... 162
3-4-4- Critères de gravité ... 163 3-4-5- Prise en charge thérapeutique ... 163 3-4-5-1- Bilan à réaliser en urgence ... 163 3-4-5-2- Traitement évacuateur ... 164
3-4-5-3- Correction des troubles électrolytiques... 164
3-4-5-4- En cas de bradycardie ... 164
3-4-5-5- Traitement spécifique ... 164
3-5- Dosage de la Digoxine ... 165 3-5-1- Le prélèvement ... 166 3-5-2- Méthodologie de dosage ... 166 3-5-3- Validation d’une méthode de dosage ... 168 3-6- Pharmacocinétique et modélisation de la Digoxine ... 169 3-6-1- Comment modéliser ... 169
3-6-2- Interprétation du modelé graphique de la variation en fonction du temps après administration orale d’un comprimé de la digoxine à 250 mg. ... 171 3-6-3- Pharmacocinétique de la digoxine ... 173 3-7- Suivi thérapeutique ... 174
3-7-1- Intérêt du suivi thérapeutique (TDM : Therapeutic Drug Monitoring) de la Digoxine ... 174
3-7-1-1- Critères pharmacocinétiques ... 175
3-7-1-2- Critères pharmacologiques ... 176
3-8- Ajustement de la posologie ... 177 3-9- Prévention ou adaptation de la posologie ... 178 3-10- Conclusion ... 179 IV. DISCUSSION ... 181 1-1- Principe général de la modélisation ... 181 1-2- Pourquoi modéliser ... 181 1-3- Intérêt de la modélisation. ... 184 1-3-1- Approche modélisatrice ... 185 1-3-2- Approche de population et pharmacocinétique allométrique ... 187 V. CONCLUSION ... 192 RESUMES ... 193 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 197
LISTE DES SIGLES ET ABREVIATIONS
ADME : administration, distribution, métabolisme et élimination ADP : adénosine diphosphate
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
AMPc : Adénosine monophosphate cyclique
: quantité cumulative du médicament excrétée dans l’urine au temps t
: quantité cumulative du médicament excrétée dans l’urine à l’infini
ATP : adénosine triphosphate AUC : Area Under Curve
AUMC : Aire moyenne sous la courbe du premier moment statistique.
BAV : Bloc Auriculo Ventriculaire BLSE : bêta lactamases à spectre élargi
BPCO : bronchopneumopathies obstructives chroniques BUN : Blood Urea Nitrogen ou azote uréique du sang C0 : concentration plasmatique initiale au temps t = 0 Ca : Calcium
: concentration plasmatique maximale
: steady-state concentration ou concentration à l’équilibre
CLHP : chromatographie liquide haute performance CMI : concentrations minimales inhibitrices
Cmin : Concentration plasmatique minimale
CPG : Chromatographie phase gazeuse
Cssmax : concentration maximale à l’équilibre Cssmin : concentration minimale à l’équilibre CYP 450 : cytochrome P450
D : dose
: dose de charge
DIG : Digitalis Investigation Group DL50 : Dose Létale 50%
DUJ : dose unique journalière E : coefficient d’extraction
EDTA : Éthylène Diamine Tétra-Acétique, ou acide éthylène diamine tétraacétique EMEA : Autorités Européennes de Santé
EMIT : Enzyme Multiplied Immunoassay Technique
EUCAST : European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing F : biodisponibilité
FPIA : fluorescence polarization immuno assay HDL : High Density Lipoproteins
HDL : High Density Lipoproteins
HPLC : High Performance Liquid Chromatography I.M : intramusculaire
I.T : index thérapeutique I.V : intraveineuse
IgG : immunoglobuline G
INH : Isoniazide ou isonicotinyl hydrazine IRA : insuffisance rénale aigue
Ka : constante de vitesse d’absorption Ke : constante de vitesse d’élimination LCR : Liquide Céphalo- Rachidien LDL : Low Density Lipoproteins LDL : Low Density Lipoproteins MDD : multiple daily dosing MNT : maladies non transmissibles
MRT : mean residence time ou temps de présence moyen Na : Sodium
NADP : Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate NON MEM : Non linear Mixed Effect Model
OAP : œdème aigu du poumon ODD : Once daily dosing
OMS : organisation mondiale de la santé PA : Principe Actif
PBPK : Modèle pharmacocinétique physiologique PD : pharmacodynamique
PK : La pharmacocinétique RIA : Radio Immuno Assay
S.C : sous cutanée
STP : suivie thérapeutique pharmacologique T1/2 : temps demi-vie
( ) : temps demi-vie d’absorption
( ) : temps demi-vie d’élimination
TDM : therapeutic drug monitoring Tmax : temps maximal
UDP : Uridine diphosphate
Vd : volume de distribution
VLDL : Very Low Density Lipoproteins : Intervalle entre les prises de médicaments
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Relation entre dose et Effet ...7 Figure 2 : Les étapes du processus d’administration du médicament administré par voie orale (ex. : comprimé). ... 15 Figure 3 : Devenir de la molécule mère après biotransformation ... 27
Figure 4 : Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450. ... 28
Figure 5 : Réactions de conjugaison, soit par l'acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine (glycoconjugaison), soit par le sulfate (sulfoconjugaison). ... 29 Figure 6 : Courbes cartésienne (1) et semi-logarithmique (2) de la concentration en fonction du temps ... 34 Figure 7 : Evolution de la concentration plasmatique après administrations orales répétées à l’intervalle fixe de la même dose d’un médicament. ... 35 Figure 11 : Effet d’un médicament en fonction de la concentration ... 39 Figure 12 : Courbe de la concentration en fonction du temps montrant : la zone thérapeutique, la zone de toxicité et la zone d’inefficacité. ... 41 Figure 13 : Courbes montrant la zone thérapeutique (A), zone toxique (B) et zone d’inefficacité (C) d’un médicament. ... 42 Figure 14 : courbes des concentrations en fonction du temps de médicament à index thérapeutique large (courbe 1) et, à index thérapeutique étroit (courbe 2). ... 43 Figure 15 : Différence d’auteurs entre les intervalles thérapeutiques en fonction de la toxicité des médicaments. ... 43 Figure 16 : Courbe de la concentration en fonction de la dose administrée.... 48 Figure 17 : Proportion de dose en fonction de l’exposition plasmatique ... 49
Figure18 : Représentation du compartiment central, représenté par la
concentration plasmatique ( ) ... 52 Figure 19 : Représentation sur l’échelle cartésienne de la décroissance de la concentration plasmatique I.V (Figure A) et représentation sur échelle semi-logarithmique(FigureB)... .53 Figure 21 : variation de la concentration en fonction du temps d’un comprimé. Modèle monocompartimental. ... 55
Figure 22 : variation de la concentration en fonction du temps d'un médicament par voie orale. Modèle monocompartimental ... 57 Figure 23 : Théophyllinémie après IV ou VO (F = 1) de 600 mg chez un sujet pour
lequel ke = 0,075 et V = 38 l ... 59 Figure 24 : Théophyllinémie après v.o (F = 1) aux doses 200, 400 et 600 mg chez un sujet pour lequel ka = 0 ,60 , ke = 0,075 et V = 38 l ... 60 Figure 25 : Concentration plasmatique en fonction du temps, obtenue après administration orale d’un médicament (méthode de résidus). ... 61 Figure 26 : Cinétique plasmatique obtenue après administration par voie orale d’un médicament présentant un temps de latence (A) et sans temps de latence (B). ... 64
Figure 27 : Schéma montrant les constantes de vitesse de transfert ( ; ) d’un
compartiment (1) à un autre compartiment(2). ... 66 Figure 28 : Représentation de la concentration en fonction du temps sur échelle cartésienne d’un médicament par voie IV. ... 68 Figure 29 : Concentration en fonction du temps de médicament administré par voie intraveineuse représenté sur échelle semi-logarithmique ... 69 Figure 30 : Représentation graphique du temps demi-vie d’élimination dans le modèle bicompartimental.... 71 Figure 31 : courbe d’administration intraveineuse du médicament ... 72
Figure 32 : Concentration en fonction du temps du médicament administré par voie orale. ... 76
Figure 33 : Comparaison des courbes de concentration en fonction du temps des cinétiques linéaire d’ordre 1 et non linéaire d’ordre. ... 84
Figure 36 : Variation de la concentration en fonction du temps d’un médicament au cours d’une perfusion. ... 89 Figure 37 : Analyse de la décroissance plasmatique après arrêt de la perfusion dans un système bicompartimental. ... 93 Figure 38 : Représentation graphique d’un Intervalle Thérapeutique ... 96 Figure 43 : Equivalence des surfaces sous la courbe entre la dose unique extrapolée à l’infini et celui entre deux doses. ... 105 Figure 44 : Cinétique d’élimination du médicament (doses cumulées)... 109 Figure 45 : Variation en fonction du temps de la quantité cumulée de médicament éliminé dans les urines durant une perfusion intraveineuse lente... 111
Figure 46 : Aires sur la courbe d’un médicament administré par deux voies différentes : voie IV et Per Os. ... 113
Figure 47 : Même médicament administré par deux voies différentes. M1 administré en intramusculaire (IM) et M2, administré par vois per os (PO). ... 114
Figure 48 : Concentration d’un médicament de marque (en rouge) et d’un médicamen t générique (en bleu) dans la circulation sanguine à différents moments. ... 116 Figure 49 : Courbes démonstratives de la bioéquivalence (courbe A représentant la comparaison des et les AUC entre M1 et M2) ... 117 Figure 50 : Structure chimique de la Théophylline... 121 Figure 51 : Structure d’Amikacine... 143 Figure 52 : Structure chimique de la Digoxine ... 158
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Illustration de la quantité cumulée du médicament, après administration chaque . .. 35
Tableau 2 : Elimination de la quasi-totalité du médicament, du plasma après 7 demi-vies ... 36 Tableau 3 : Variation de l’accumulation R, en fonction de la demi-vie et du rythme
d’administration . ... 103 Tableau 4 : Pharmacocinétique de la théophylline per os ... 130
1
2
I. INTRODUCTION GENERALE
L’utilisation du médicament chez le malade est un domaine très complexe. Il y a d’une part les aspects positifs, bénéfique pour l’organisme, lorsque la dose est efficace. D’autre part, il y a des effets négatifs, pouvant engendrer des conséquences néfastes pour la santé du malade, si la dose est trop élevée ; favorisant ainsi des effets indésirables dose dépendants. Le développement d’une résistance aux antimicrobiens est un phénomène naturel. Cependant, la mauvaise utilisation des médicaments par l’homme, ainsi que l’automédication accélèrent en réalité l’émergence et la propagation de celle-ci. L’organisation mondiale de la santé (OMS) a publié en Mai 2015 sur le fait que, la résistance aux antimicrobiens compromet la prévention et le traitement efficaces d’un nombre croissant d’infections provoquées par des bactéries, des parasites, des virus et des champignons [1]. Selon un nouveau rapport publié par l’Organisation mondiale de la Santé, 38 millions de personnes sont décédées en 2012 à cause des maladies non transmissibles (MNT), tels que les maladies cardiaques, pulmonaires, cancéreuses ou diabétiques [2]. Ainsi, face à l’impasse thérapeutique enregistrée au cours des dernières années, les études sur le développement d’une entité pharmaceutique sont nécessaires.
La pharmacocinétique (PK) est une discipline introduite par Dost en 1953 qui a pour objet l’étude qualitative et quantitative du devenir spatio-temporel du médicament dans l’organisme auquel il est administré. Elle permet de décrire les différentes étapes que subit le médicament depuis la libération de son principe actif jusqu’à sa disposition au site d’action ainsi qu’à son élimination sous forme inchangée ou de métabolites. Or la modélisation PK repose sur la description mathématique de l’évolution des concentrations plasmatiques et/ou tissulaires d’un xénobiotique qui résulte des processus de l’ADME. La modélisation PK joue un rôle important tout au long du processus de développement de médicament, depuis les études précliniques jusqu’aux études cliniques de phase III. Elle permet non seulement d’explorer et de comprendre les mécanismes impliqués dans le devenir du médicament, d’extraire les données PK nécessaires pour l’adaptation posologique, mais aussi d’identifier les sources de variabilité au sein d’une population de patients.
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Les approches de modélisation PK, présentées dans ce chapitre, sont l’analyse PK non compartimentale, compartimentale classique, de population, et physiologique. Elles se distinguent par la présence et la signification des compartiments, ainsi que par les méthodes d’estimation des paramètres requis et prédits par le modèle. L’utilisation de la modélisation PK dans le processus de développement de médicament, dans la caractérisation de l’absorption intestinale, et des interactions médicamenteuse métaboliques seront aussi abordées dans ce chapitre. La modélisation est la représentation d'un système par un autre, plus facile à appréhender. Elle est établie à partir des modèles simples. Ces modèles sont des structures hypothétiques mathématiques, qui vont agencer les paramètres pharmacocinétiques, et permettre de décrire, de la façon la plus exacte le comportement d’un médicament dans l’organisme. L’intensité et la durée des effets des médicaments dépendent aussi bien de facteurs pharmacodynamiques que de facteurs pharmacocinétiques. La pharmacodynamie (PD) caractérisent le potentiel pharmacologique d’une molécule active et dépendent de son aptitude à moduler, stimuler ou inhiber un système biologique. La pharmacocinétique (PK) est l'étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré, et dépend de la quantité de médicament qui atteint les sites d’action et la durée pendant laquelle il y subsiste.
Ainsi, au cours de ces dernières années, l’approche de ces problèmes s’est réalisée selon deux directions complémentaires : la recherche des mécanismes physiologiques responsables du devenir des médicaments dans un organisme et l’analyse quantitative de l’évolution des concentrations circulantes à l’aide de modèles mathématiques. La première approche encore appelée pharmacocinétique, consiste à rechercher le ou les processus impliqués dans la vitesse et l’intensité avec lesquels le médicament parvient au voisinage des récepteurs.A partir des mesures des concentrations dans divers échantillons biologiques tels le sang, le plasma, certains tissus, les urines, les selles. L’étude pharmacocinétique consistera à extrapoler de façon continue les résultats observés en fonction du temps et d’en calculer les paramètres représentatifs ( , , AUC, Clp, Vd, et ). Cette approche regroupe : la
résorption à partir des sites d’administration, la distribution tissulaire à partir de la circulation, l’excrétion sous forme inchangée et le métabolisme. Par contre, la seconde (modélisatrice),
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consiste à estimer les paramètres pharmacocinétiques qui sont le reflet, direct ou indirect, des mécanismes précédents. Elle permet, à partir des données obtenues lors des essais cliniques sur des médicaments, de mieux comprendre et prédire l’efficacité et la toxicité de ces produits ainsi que les sources de variabilité chez les patients. Elle est aussi définie comme la science de la pharmacologie quantitative, consistant à développer et appliquer des méthodes mathématiques et statistiques afin de caractériser, comprendre et prédire le comportement d’un médicament, de quantifier l’incertitude liée à ces éléments, et permettre des décisions rationnelles à la fois lors du développement du médicament et lors de son usage thérapeutique [3]. Ces modèles sont constitués de compartiments. Un compartiment est un ensemble homogène de molécules sur le plan cinétique. C'est l'unité fonctionnelle du modèle et il peut avoir ou non une réalité biologique ; le plus souvent il s'agit d'un espace virtuel défini par les données. En raison des informations fragmentaires recueillies et des modèles relativement frustres actuellement disponibles, ils ne peuvent souvent que refléter grossièrement le devenir réel d’un médicament dans l’organisme. L’emploie de modèles compartimentaux relève d’une importance capitale en pharmacocinétique. Car, ils sont simples, définissables à partir des données plasmatiques et urinaire, les seuls liquides biologiques facilement accessible en expérimentation humaine. Il est à noter qu’en modélisation, les concentrations plasmatiques sont généralement en équilibre avec les concentrations du site d'action. Ainsi, on pourra passer des profils de concentrations plasmatiques au profil des effets en fonction du temps, par les approches relativement simples de type PK/PD [4].
Ainsi, pour cette étude, nous allons envisager le plan suivant : on commence d’abord par une introduction générale, ensuite une introduction à la pharmacocinétique, puis les modèles compartimentaux, puis encore l’étude de quelques cas, et enfin une conclusion.
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Introduction
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II. INTRODUCTION A LA PHARMACOCINETIQUE
1. Introduction
L’utilisation du médicament chez le malade est un domaine très complexe. Il y a d’une part les aspects positifs, consistant à prévenir, guérir les maladies, établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier une fonction physiologique. D’autre part, il y a des effets négatifs pouvant engendrer des conséquences néfastes pour la santé du malade. Au cours de son développement, la molécule destinée à un usage thérapeutique, passe par différentes phases, de la préclinique à la clinique. L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), intervient après la conduite de nombreux essais cliniques chez les sujets sains et chez les malades, permettant ainsi de définir la sécurité et l’efficacité du médicament.
La pharmacocinétique (PK), encore appelée ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination), est une partie de la pharmacologie qui étudie, en fonction du temps, le devenir d'une substance (principe actif ou médicament) après son introduction dans un organisme vivant. Elle étudie la cinétique du médicament, depuis son absorption (per os) ou résorption, en passant par la distribution, le métabolisme et l’élimination. La pharmacocinétique (PK) est l'étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré. Elle a pour but de concevoir un schéma posologique (doses à administrer et le rythme), en maintenant les concentrations efficaces non toxiques, une fois atteinte, du médicament au niveau du site d’action pharmacologique : BIOPHASE. Elle peut être aussi définie comme « l’action de l’organisme sur le médicament ». Elle est le regroupement et le rapprochement de plusieurs disciplines pharmaceutiques (pharmacognosie, la pharmacologie, la toxicologie, la pharmacotechnie, la galénique, la Biopharmacie, la pharmacie clinique, la chimie pharmaceutique…) et médicales. Aux fins d’optimiser la forme galénique du médicament, pour assurer une meilleure biodisponibilité, pour se fixer sur son site d’action avec un délai convenable, la pharmacocinétique fait appel à la pharmacie galénique. Toujours appuyé par la galénique, la PK contribue à la recherche sur la conception des formes pharmaceutiques nouvelles, comme : liposomes, microparticules, nanoparticules, particules associées aux anti- corps (anticorps monoclonaux). L’intérêt de ces nouvelles
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formes est la mise au point d’une forme galénique, se servant de transporteurs, de taille micrométriques, nanométrique capables d'acheminer un principe actif (PA) directement à l'intérieur d'une cellule malade. Elle utilise la chimie analytique pour le dosage du médicament et de ses métabolites, contenus le plus souvent dans le plasma sanguin et les urines, permettant ainsi à l’établissement des courbes de dosage. La PK fait aussi appel à la chimie thérapeutique, de fait, un même pharmacophore peut avoir des actions sur les sites d’actions différents, à cause de la modification de sa structure, provoquant ainsi le changement d’activité. La pharmacodynamie est « l’action du médicament sur l’organisme ou l’effet du médicament ». L’adaptation de la posologie est fonction de l’état physiologique et pathologique du patient. Le devenir du principe actif (PA) est fonction de la voie d’administration (intraveineuse, intra-artérielle, orale, intramusculaire, sous-cutanée, percutanée, rectale, sublinguale, nasale, pulmonaire, oculaire, …) et de la forme galénique sous laquelle elle est administrée (solutions, comprimés émulsions, suspensions, injectables, aérosols, paquets, sachets…) [5]. La PK a pour but d’aider le prescripteur à concevoir un schéma posologique (dose, voie d’administration, formulation, fréquence, durée du traitement…), afin d’atteindre et maintenir les concentrations efficaces non toxiques du médicament au niveau de son site d’action pharmacologique, lors de l’observance. Elle se décompose selon quatre étapes essentielles du devenir d’un médicament dans l’organisme : sa résorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion sous forme inchangée.
