Chapitre 1. Synthèse de fluorures d’acyle
1.5 Hypothèses mécanistiques
Après avoir constaté qu’un système catalytique fonctionne aussi bien qu’un système stœchiométrique, des hypothèses mécanistiques basées sur des intermédiaires connus ont été émises pour essayer de justifier cette observation.43,51 Premièrement, il faut savoir que le mécanisme de déoxofluoration d’alcools 1.21 débute par l’attaque du groupement hydroxyle sur l’atome de soufre du XtalFluor-E®, permettant dans ce cas le rabat des électrons de la double liaison sur l’atome d’azote, tel qu’illustré au Schéma 1. 9. Ainsi, il est tout à fait raisonnable d’envisager que le mécanisme de fluoration d’un acide carboxylique pourrait inclure un intermédiaire semblable.
Schéma 1. 9. Intermédiaire connu de la déoxofluoration d'alcools avec le XtalFluor-E®
Il a été montré avec les trifluorures de dialkylaminosulfures que le mécanisme de déoxofluoration d’acides carboxyliques 1.12 est analogue à celui de la déoxofluoration d’alcool.43 Dans le cas du XtalFluor®, il est ainsi possible d’envisager que la première étape soit la même que pour la déoxofluoration d’alcools, c’est-à-dire l’attaque du groupement hydroxyle sur l’atome de soufre du XtalFluor-E® pour former l’intermédiaire 1.23 (Schéma
1. 10, voie A). Cependant, il pourrait aussi s’agir de la formation du DAST in situ par
l’attaque du NaF sur le XtalFluor-E®.52 Le DAST réagirait ensuite avec l’acide carboxylique pour revenir au même intermédiaire (voie B). Pour vérifier cette hypothèse, OmegaChem a étudié la réaction d’un mélange 1 : 1 de XtalFluor-E® et de Et3N·3HF dans le dichlorométhane deutéré et n’a jamais observé le pic caractéristique du DAST par RMN.22 En conséquence, la voie B est peu probable, mais les études mécanistiques à ce sujet sont
51 Sutherland, A.; Vederas, J. C. Chem. Commun., 1999, 17, 1739.
52 (a) Mahé, O.; Desroches, J.; Paquin, J.-F. Eur. J. Org. Chem., 2013, 20, 4325; (b) Orliac, A.; Gomez Pardo,
D.; Bombrun, A.; Cossy, J. Org. Lett., 2013, 15, 902; (c) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F.
Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 988; (d) Vandamme, M.; Bouchard, L.; Gilbert, A.; Keita, M.; Paquin, J.-F. Org. Lett. 2016, 18, 6468.
encore trop peu nombreuses pour pouvoir éliminer totalement cette voie. Quoi qu’il en soit, dans les deux cas, un ion fluorure provenant du NaF (voie A) ou du DAST (voie B) pourrait ensuite attaquer le carbone du carbonyle pour former le fluorure d’acyle 1.8. Ce faisant, le XtalFluor-E® formerait le dérivé sulfoxide 1.24 en relarguant un ion fluorure. Ce dernier pourrait ensuite perpétuer le cycle catalytique, ce qui expliquerait les résultats présentés précédemment.
Tel que mentionné plus haut, les tests contrôles ont révélé que la présence du XtalFluor-E® est essentielle à la réaction. Ce résultat concorderait donc avec l’hypothèse émise selon laquelle le XtalFluor-E® activerait l’acide carboxylique, que ce soit sous sa forme initiale ou sous forme de DAST.
Schéma 1. 10. Mécanismes supposés pour la déoxofluoration d'acides carboxyliques
1.6 Étendue de réaction
1.6.1 Fluorures d’acyles
Après avoir formulé une hypothèse quant au fonctionnement du système, l’étape suivante était de vérifier l’applicabilité de la méthode à une variété d’acides carboxyliques. Tel que montré par l’optimisation, deux systèmes différents ont été développés : un stœchiométrique et un catalytique. Le premier présente l’avantage d’être particulièrement rapide (30 minutes) tandis que le deuxième permet d’utiliser une quantité moindre de NaF
(0,1 éq.), deux caractéristiques qui peuvent être précieuses pour une application à grosse échelle. Ainsi, les deux systèmes ont d’abord été testés en parallèle pour chaque acide carboxylique étudié. Après avoir analysé quelques substrats, il a vite été constaté que le système catalytique permettait d’obtenir des rendements généralement meilleurs (Tableau
1. 7). Il a donc été décidé de poursuivre l’étendue de réaction avec une quantité catalytique
de fluorure de sodium.
Tableau 1. 7. Système catalytique vs stœchiométrique
Entrée Substrats Produits Rendements
a Stœchiométrique Catalytique 1 1.19 80 94 2 1.25 65 91 3 1.26 67 83 4 1.27 73 96 5 1.28 89 87 6 1.29 17 76
a Conditions stœchiométriques : 1 éq. de NaF pendant 0,5 h; conditions
L’étendue de réaction montre que la méthode catalytique semble bien tolérer différents groupements (Schéma 1. 11). Tout d’abord, comme il a été possible d’obtenir un excellent rendement lors de l’isolation du fluorure d’acyle 1.20 dérivé de l’acide carboxylique modèle 1.19, la réactivité de l’acide 2-phénylbenzoïque 1.25 a été étudiée pour évaluer l’impact de l’encombrement stérique. Il s’avère qu’un groupement phényle en position ortho de l’acide carboxylique ne nuit pas à la réactivité. De même, la présence d’un halogène, qu’il soit en position para (1.35 et 1.36) ou ortho (1.8c), permet d’obtenir de bons rendements malgré une baisse par rapport au groupement phényle. Le groupement méthoxy, donneur par mésomérie, est tout aussi bien toléré par la méthode (1.37 et 1.38). La présence simultanée de ce dernier avec un halogène sur un aryle ne semble pas non plus influencer le rendement (1.39). Par ailleurs, les groupements électroattracteurs permettent également l’obtention de très bons rendements (1.32 et 1.33). La méthode ne semble cependant pas efficace pour les hétéroaromatiques de type imidazole puisque seulement des traces de 1.40 ont été observées par RMN 19F. La présence d’un alcool non protégé sur un cycle aromatique a également été étudiée pour évaluer l’aspect de compétition entre la fonction alcool et la fonction acide envers le XtalFluor-E®. Les analyses RMN 19F montrent que plusieurs produits fluorés se forment en plus du composé 1.41. Le fluorure aromatique qui proviendrait de la déoxofluoration de l’alcool n’a cependant pas été observé parmi les différents signaux RMN 19F. Néanmoins, ils sont tous inséparables et n’ont donc pas pu être identifiés. Il est tout de même possible de conclure que la synthèse d’un fluorure d’acyle peut s’effectuer avec un alcool libre au sein de la structure, mais qu’il est préférable de le protéger avant. En effet, cette tendance a été observée avec le composé 1.38 contenant un groupement méthoxy au lieu de l’alcool libre et dont le rendement RMN est presque quantitatif. Les dérivés d’acides carboxyliques de type naphtyle (1.42 et 1.43) sont également bien tolérés par la méthode, malgré l’encombrement stérique plus important associé à ce type de composés. Le dérivé
1.44 présente cependant une baisse de rendement. Ceci pourrait être causé par la volatilité
accrue de cette petite molécule. La méthode s’est également montrée efficace pour l’acide cinnamique (1.45) malgré la présence de l’alcène. La double fonctionnalisation est également intéressante d’un point de vue synthétique et les résultats obtenus pour les fluorures d’acyle
1.45 et 1.46 montrent que la méthode est efficace pour former des composés symétriques
mais ont tendance à être plus volatils, ce qui fait chuter le rendement isolé (1.47-1.49). Finalement, la synthèse du dérivé 1.50 de l’indométacine, un médicament anti- inflammatoire, montre que la méthode est efficace avec des molécules plus complexes.
Les résultats présentés jusqu’à maintenant sont généralement bons, ce qui montre une certaine efficacité de la méthode. Celle-ci permet également d’employer des systèmes de purification simples, tels qu’une filtration sur silice. En effet, comme les réactifs employés sont des sels, ils ne migrent pas avec l’éluant, ce qui facilite les manipulations par rapport à une colonne chromatographique classique. Également, même si la réaction n’est pas complète, le produit de départ présente généralement une polarité assez différente de celle du fluorure d’acide, ce qui évite d’avoir des fractions mixtes suite à la filtration. Bien que la méthode de purification employée soit plus simple, il n’en demeure pas moins que certains fluorures d’acyles isolés subissent une baisse de rendement par rapport au rendement RMN. Par exemple, les acides bisfonctionnalisés 1.34 et 1.46, l’aromatique 1.36, les aliphatiques
1.47-1.49 et d’autres substrats ont été trop difficiles à isoler soit en raison de leur volatilité,
soit par leur instabilité sur silice ou pour d’autres raisons variées. Pour remédier à cette situation, le recours à l’amidation a été la stratégie employée.
1.6.2 Amidation
La méthode employée pour effectuer l’amidation consistait en une réaction en une seule étape de type « one-pot ». En effet, après 24 h d’agitation, 3,3 équivalents d’une amine et de N,N-Diisopropyléthylamine (DIPEA) étaient ajoutés directement au milieu réactionnel sans traitement de réaction (Schéma 1. 12). Cette méthode a ainsi permis l’accès à une bibliothèque encore plus large de composés synthétisés via la déoxofluoration d’acides carboxyliques étant donné que l’isolation des amides est plus facile que celle des fluorures d’acyle correspondants. Les tendances observées sont toutefois les mêmes que présentées précédemment, c’est-à-dire que les halogènes sont bien tolérés (1.51), de même que les groupements fortement attracteurs, même lorsqu’il y en a deux en position méta de l’amide (1.52). L’amidation a aussi permis de constater que différents hétéroaromatiques sont bien tolérés par la méthode (1.53 à 1.56). Les différents aliphatiques testés montrent également d’excellents résultats, qu’ils soient linéaires (1.58 et 1.59) ou cycliques (1.60 et 1.61), avec comme seule exception l’amide 1.57 qui semble moins réagir dans ce contexte. Peut-être que
la rotation du groupement benzyloxy amène une trop grande interférence stérique. Finalement, un deuxième dérivé d’un médicament a pu être synthétisé avec un rendement presque quantitatif. Il s’agit du dérivé amide du kétoprofène 1.62, un médicament qui traite la migraine.54
Schéma 1. 12. Étendue de réaction des amides
Cependant, après avoir obtenu quelques résultats illogiques montrant un rendement isolé considérablement plus élevé que le rendement RMN 19F (1.51, 1.54 et 1.56), la
conclusion a été tirée que l’amide pouvait se former également avec l’acide carboxylique qui n’aurait pas réagi préalablement. Comme le XtalFluor-E® sert d’agent activant, il est raisonnable d’émettre ce type d’hypothèse.52 Pour pallier la situation, un traitement légèrement basique de la réaction a été effectué avant de procéder à l’amidation. De cette façon, les résidus d’acides carboxyliques de départ étaient coincés dans la phase aqueuse et n’étaient donc plus disponibles pour réagir avec l’amine. De même, comme le XtalFluor-E® est neutralisé lors du traitement, il n’y a plus de risque qu’il réagisse avec l’amine, ce qui fait que le nombre d’équivalents a été diminué à deux. Cette nouvelle méthode est en cours d’optimisation et sera présentée prochainement.
1.7 Conclusion
Deux méthodes ont été développées pour synthétiser des fluorures d’acyle de façon plus sécuritaire et dans une optique de chimie verte. Alors que les deux utilisent le XtalFluor- E®, la première méthode correspond à un système stœchiométrique en NaF et la deuxième utilise plutôt une quantité catalytique de ce sel fluoré. Dans les deux méthodes, un solvant vert est utilisé à une plus grande concentration, ce qui signifie qu’une moins grande quantité est requise. Également, les deux méthodes emploient un sel de fluorure non corrosif, contrairement à Et3N·3HF, et sont effectuées à température ambiante. Elles peuvent également être purifiées par filtration sur silice, ce qui nécessite beaucoup moins de solvant et de manipulations qu’une colonne chromatographique ordinaire. Bien que la méthode stœchiométrique présente l’avantage d’obtenir de bons rendements très rapidement (0,5 h), la méthode catalytique, elle, permet de réduire la quantité de NaF utilisée et d’obtenir des rendements encore meilleurs. Elle a donc fait l’objet d’études plus approfondies et s’est révélée être robuste face aux différents effets stéréoélectroniques testés via l’insertion de différents groupements fonctionnels au sein de molécules aromatiques et aliphatiques.
1.8 Partie expérimentale
All commercial compounds were used as received. Solvents were used as purchased unless stated as dry. CH3CN, CH2Cl2, and toluene were purified using a Vacuum Atmospheres Inc. solvent purification system. All air and water sensitive reactions were carried out under an argon atmosphere. Reactions were monitored by TLC on precoated plates (Silicycle silica gel 60 Å F254 230-240 mesh), and products were visualized under 254 nm UV light followed by staining with KMnO4, 2,4-dinitrophénylhydrazine (DNPH), cerium ammonium molybdate (CAM), phosphomolybdic acid (PMA) or bromocresol green when appropriate. Purifications were carried out using a Biotage Isolera one flash chromatography system using Biotage KPSIL SNAP or Silicycle SiliaSep silica gel cartridges or under flash column chromatography (Silicycle silica gel 60 Å F254). NMR spectra were recorded on an Agilent DD2 500 MHz or a Varian Inova 400 MHz spectrometer in the indicated solvent at 298 K. Chemical shifts are reported on the delta scale in ppm. For for 1H and 13C spectra, chemical shifts are referenced to residual solvent references or internal TMS reference. For 19F spectra, calibration was performed using a unified scale.55 Resonances are reported as follows: chemical shift (δ, ppm), multiplicity (s = singlet, br s = broad singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, p = pentaplet, m = multiplet, or a combination of the above), coupling constant (Hz), integration, and attribution. High- resolution mass (HRMS) spectra were recorded on a LC/MS-TOF Agilent 6210 using atmospheric pressure photoionisation in positive mode (APPI). Infrared spectra (IR) were recorded on an ABB MB 3000 FT-IR spectrometer and on a Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR spectrometer. Absorptions are reported in cm-1. Melting points were measured on a Stanford Research System OptiMelt MPA100 automated melting point apparatus and are uncorrected. Optical rotations were recorded on a Jasco DIP-360 digital polarimeter at 589 nm.
55 Harris, R. K.; Becker, E. D.; Cabral de Menezes, S. M.; Goodfellow, R.; Granger, P. Pure Appl. Chem. 2001,
General procedure A:
To a solution of carboxylic acid (1 eq., 1 mmol) in dry EtOAc was added NaF (10 mol%, 0.1 mmol, 4.2 mg), followed by XtalFluor-E (1.1 eq., 1.1 mmol, 252 mg). After 24 hours of stirring at room temperature under argon, the reaction mixture was purified by filtration over silica gel.
General procedure B:
To a solution of carboxylic acid (1 eq., 1 mmol) in dry EtOAc was added NaF (10 mol%, 0.1 mmol, 4.2 mg), followed by XtalFluor-E (1.1 eq., 1.1 mmol). After 24 hours of stirring at room temperature under argon, benzylamine (3.3 eq., 3.3 mmol, 360 µL) was added followed by DIPEA (3.3 eq., 3.3 mmol, 580 µL). The reaction mixture was quenched after 2 hours of stirring at room temperature using a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The resulting mixture was extracted thrice with EtOAc. The organic phases were combined and washed three times with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The combined organic phases were dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude mixture was finally purified on silica gel using an automated flash purification system (AFP).
[1,1'-Biphenyl]-4-carbonyl fluoride (1.20) According to general
procedure A starting with [1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid (1 mmol, 198 mg), acyl fluoride 1.20 was isolated as a white solid (189 mg, 94%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.16 – 8.10 (m, 2H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.67 – 7.63 (m, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 1H).
19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 18.1 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.56
[1,1'-Biphenyl]-2-carbonyl fluoride (1.30) According to general procedure
A starting with [1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid (1 mmol, 198 mg), acyl fluoride 1.30 was isolated as a yellowish oil (183 mg, 91%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.03 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz,
1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.45 – 7.40 (m, 4H), 7.34 – 7.31 (m, 2H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 35.0 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.44
2-Iodobenzoyl fluoride (1.31) According to general procedure A starting with
2-iodobenzoic acid (1 mmol, 248 mg), acyl fluoride 1.31 was isolated as a yellowish solid (207 mg, 83%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 7.4, 1.7 Hz, 1H). 19F NMR (470
MHz, CDCl3) δ 28.6 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.57
4-Acetamidobenzoyl fluoride (1.32) According to general procedure
A starting with 4-acetamidobenzoic acid (1 mmol, 179 mg), acyl fluoride 1.32 was isolated as a yellowish solid (174 mg, 96%) after filtration over silica using 50:50 hexanes/EtOAc mixture as the eluent.
1H NMR (500 MHz, (CD
3)2CO) δ 9.67 (s, 1H), 8.02 – 7.99 (m, 2H), 7.90 – 7.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). 19F NMR (470 MHz, (CD
3)2CO) δ 14.5 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.44
4-Nitrobenzoyl fluoride (1.33) According to general procedure A
starting with 4-nitrobenzoic acid (1 mmol, 167 mg), acyl fluoride 1.33 was isolated as a yellowish solid (147 mg, 87%) after filtration over silica using 80:20 hexanes/EtOAc mixture as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.42 – 8.38 (m, 2H), 8.29 – 8.25 (m, 2H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 21.3 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.44
Terephtaloyl difluoride (1.34) According to general procedure A
starting with terephtalic acid (1 mmol, 166 mg) and using 2.2 equivalents of XtalFluor E instead of 1.1 equivalents, acyl fluoride 1.34 was isolated as a white solid (91 mg, 76%) after filtration over silica using hexanes as the eluent.M.p. = 118.6 – 121.4 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.23 (s, 4H). 13C{1H}
NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.9 (d, JC-F = 346.7 Hz), 131.8 (dd, JC-F = 3.7, 1.1 Hz), 130.7
(d, JC-F = 62.6 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 20.9 (s, 2F). FT-IR (ν/cm−1): 3109, 3063, 2955, 2918, 2849, 1809, 1416, 1404, 1232, 1034, 1007, 906. HRMS: Under all the conditions tested for MS analysis (ESI-TOF or APPI-TOF with or without additives), no significant ions could be detected.
4-Bromobenzoyl fluoride (1.35) According to general procedure A
starting with 4-bromobenzoic acid (1 mmol, 200 mg), acyl fluoride 1.35 was isolated as a white solid (147 mg, 73%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.92 – 7.89 (m, 2H), 7.71 – 7.67 (m, 2H).19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 18.4 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
4-Chlorobenzoyl fluoride (1.36) According to general procedure A
starting with 4-chlorobenzoic acid (1 mmol, 156 mg), acyl fluoride 1.36 was isolated as a white solid (57 mg, 36%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.01 – 7.97 (m, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 2H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 18.4 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.44
3-Methoxybenzoyl fluoride (1.37) According to general procedure A
starting with 3-methoxybenzoic acid (1 mmol, 152 mg), acyl fluoride
1.37 was isolated as a colourless oil (129 mg, 84%) after filtration over
silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.65 (ddd, J = 7.7, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
13C{1H} NMR (126 MHz, CDCl
130.1 (d, JC-F = 1.2 Hz), 126.1 (d, JC-F = 60.7 Hz), 123.8 (d, JC-F = 3.4 Hz), 122.0, 115.4 (d,
JC-F = 4.3 Hz), 55.6. 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 18.6 (s, 1F). FT-IR (ν/cm−1): 3011, 2962, 2945, 2916, 2849, 1805, 1601, 1489, 1431, 1292, 1271, 1205, 1176, 1020, 870.
HRMS: Under all the conditions tested for MS analysis (ESI-TOF or APPI-TOF with or
without additives), no significant ions could be detected.
4-Methoxybenzoyl fluoride (1.38) According to general procedure A starting with 4-methoxybenzoic acid (1 mmol, 309 mg), acyl fluoride
1.38 was isolated as a colourless oil (152 mg, 99 %) after filtration over
silica using hexanes as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.09 – 8.05 (m, 2H), 6.97 – 6.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3)δ 15.9 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
2-Bromo-5-methoxybenzoyl fluoride (1.39) According to general
procedure A starting with 2-bromo-5-methoxybenzoic acid (1 mmol, 231 mg), acyl fluoride 1.39 was isolated as a white solid (198 mg, 85%) after filtration over silica using hexanes as the eluent. M.p. = 37.1−39.2 °C. 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).13C{1H} NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 158.8, 154.8 (d, JC-F = 345.3 Hz), 136.1 (d, JC-F = 4.0 Hz), 125.9 (d, JC-F = 61.3 Hz), 121.9 (d, JC-F = 1.4 Hz), 118.3 (d, JC-F = 2.0 Hz), 115.0 (d, JC-F = 4.1 Hz), 55.8. 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 31.3 FT-IR (ν/cm−1): 2964, 2939, 2916, 2849, 1819, 1568, 1597, 1477, 1398, 1321, 1283, 1242, 1200, 1176, 1132, 1095, 1030. HRMS (APPI-TOF), m/z: [M + NH4]+ calcd for C8H10BrFNO2, 249.9873; found, 249.9879.
4-hydroxybenzoyl fluoride (1.41) According to general procedure A
starting with 4-hydroxybenzoic acid (1 mmol, 138 mg), acyl fluoride 1.41 was observed with a 51% NMR yield. 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 15.3 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
2-Naphthoyl fluoride (1.42) According to general procedure A starting
with 2-naphthoic acid (1 mmol, 172 mg), acyl fluoride 1.42 was isolated as a white solid (159 mg, 91%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 8.64 (s, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 4H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 18.1 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
2-(Naphthalen-2-yl)acetyl fluoride (1.43) According to general
procedure A starting with 2-(naphthalen-2-yl)acetic acid (1 mmol, 186 mg), acyl fluoride 1.43 was isolated as a white solid (138 mg, 73%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.88 – 7.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.3 Hz, 2H). 19F NMR (470
MHz, CDCl3) δ 45.2 (t, J = 2.8 Hz, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.44
2-Phenylacetyl fluoride (1.44) According to general procedure A starting
with 2-phenyl acetic acid (1 mmol, 136 mg), acyl fluoride 1.44 was isolated as a light-yellow oil (80 mg, 58%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.32 (m, 3H), 7.31 – 7.28 (m, 2H), 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 44.9 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
Cinnamoyl fluoride (1.45) According to general procedure A starting
with cinnamic acid (1 mmol, 148 mg), acyl fluoride 1.45 was isolated as light-yellow oil (145 mg, 97%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.58 – 7.56 (m, 2H), 7.50 – 7.43 (m, 3H), 6.38 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 25.6 (d, J = 7.2 Hz, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.47
Tetradecanedioyl difluoride (1.46) According to general procedure A
starting with tetradecandioic acid (1 mmol, 258 mg) and using 2.2 equivalents of XtalFluor-E instead of 1.1 equivalents, acyl fluoride 1.46 was isolated as a white solid (150 mg, 57%) after filtration over silica using pentane as the eluent. M.p. = 38.7−40.6 °C. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.50 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 4H), 1.67 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.40 – 1.24 (m, 16H). 13C{1H} NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.8 (d, JC-F = 360.6 Hz), 32.3 (d, JC-F = 50.0 Hz), 29.6, 29.4, 29.2, 28.8, 24.1 (d, JC-F = 1.8 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 45.5 (s, 2F). FT-IR (ν/cm−1): 2920, 2853, 1834, 1474, 1408, 1385, 1356, 1310, 1256, 1196, 1088, 1049, 1016, 978, 862, 829, 764, 719. HRMS: Under all the conditions tested for MS analysis (ESI-TOF or APPI-TOF with or without additives), no significant ions could be detected.
5-Phenylpentanoyl fluoride (1.47) According to general procedure
A starting with 5-phenylpentanoic acid (1 mmol, 178 mg), acyl fluoride 1.47 was isolated as a transparent oil (130 mg, 72%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.32 – 7.28 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 3H), 2.69 – 2.64 (m, 2H), 2.55 – 2.50 (m, 2H), 1.75 – 1.70 (m, 4H). 13C{1H} NMR (126 MHz, CDCl 3) δ 163.6 (d, JC-F = 360.3 Hz), 141.7, 128.6, 128.5, 126.1, 35.5, 32.1 (d, JC-F = 50.4 Hz), 30.5, 23.6 (d, JC-F = 1.9 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ 45.5 (s, 1F). FT-IR (ν/cm−1): 3063, 3024, 2932, 2862, 1836, 1751, 1713, 1065, 1497, 1458, 1412, 1366, 1080, 864, 702. HRMS: Under all the conditions tested for MS analysis (ESI- TOF or APPI-TOF with or without additives), no significant ions could be detected.
Cyclohexanecarbonyl fluoride (1.48) According to general procedure A
starting with cyclohexanecarboxylic acid (1 mmol, 128 mg), acyl fluoride 1.48 was isolated as a transparent oil (87 mg, 67%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 2.51 (tt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 2H), 1.82 – 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.38 – 1.23 (m, 3H). 19F NMR (470 MHz, CDCl
3) δ 36.7 (s, 1F). The analytical data are in agreement with those previously reported in the literature.58
Tetradecanoyl fluoride (1.49) According to general procedure A starting
with tetradecanoic acid (1 mmol, 228 mg), acyl fluoride 1.49 was isolated as a transparent oil (202 mg, 88%) after filtration over silica using pentane as the eluent. 1H