La prévalence mondiale de l‟infection par le VHC est de 2%, mais elle peut être dix fois plus élevée dans certains pays. Seulement une petite fraction des individus infectés résout spontanément alors que la majorité développe une infection chronique. Il n‟existe pas de vaccin prophylactique, et le traitement actuel associé à de nombreux effets secondaires est efficace pour seulement la moitié des patients. Il est donc primordial de déterminer quels sont les facteurs qui contribuent à la résolution spontanée de l‟infection par le VHC afin de développer des vaccins préventifs et des traitements alternatifs.
Il est maintenant évident que la réponse immunitaire adaptative médiée par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ est importante pour la résolution spontanée de l‟infection par le VHC. Une réponse
immunitaire par les lymphocytes T CD8+ VHC-spécifiques peut être détectée chez les patients
chroniquement infectés mais elle est en général faible et cible peu d‟épitopes (210, 211). Cependant, il est difficile de savoir si ce sont les lymphocytes T CD8+ qui n‟ont pas été activés correctement pendant la phase aiguë ou si c‟est leur disparition après activation qui est en cause. Des études effectuées chez des chimpanzés infectés expérimentalement par le VHC (6, 190) ou chez des travailleurs de la santé s‟étant infectés accidentellement avec des aiguilles souillées (192) ont démontré que les lymphocytes T CD8+ VHC-spécifiques semblent induits mais sont peu fonctionnels pendant la phase précoce de l‟infection aiguë, du moins chez certains patients. Ceci suggère que les patients chroniquement infectés ont un défaut au niveau de l‟activation des lymphocytes T CD8+ VHC-spécifiques pendant la phase aiguë, donc possiblement un défaut au niveau des cellules présentatrices d‟antigènes telles que les DC. Étant donné que les cellules NK interagissent avec les DC et qu‟elles activent également les lymphocytes T directement, il est également possible qu‟un défaut au niveau des cellules NK affecte la réponse immunitaire adaptative subséquente.
Le rôle des cellules NK dans la résolution spontanée du VHC a initialement été suggéré par une étude génétique démontrant que les patients homozygotes pour le KIR2DL3 et son ligand HLA-C1 ont une meilleure chance d‟éliminer le VHC. Cependant, le lien fonctionnel n‟est toujours pas compris. Tel que décrit dans l‟introduction, plusieurs études ont déjà examiné les cellules NK et les DC pendant la phase chronique de l‟infection par le VHC. Cependant, étant donné que la résolution spontanée a lieu
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pendant la phase aiguë de l‟infection, aucune de ces études de la phase chronique ne démontrent le rôle potentiel que peuvent jouer les cellules NK et les DC dans l‟activation de la réponse adaptative et l‟élimination subséquente du VHC. Au moment où a débuté ce projet de doctorat, aucune étude n‟avait examiné les cellules NK et les DC pendant la phase aiguë de l‟infection, principalement puisque cette phase est asymptomatique. Quelques études ont été publiées par la suite et seront discutées dans la section 6 (conclusion) de la thèse.
L’hypothèse du projet de doctorat est donc que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de
l'infection au VHC influence la fonction des DC afin que ces dernières puissent déclencher une réponse immunitaire adaptative et générer des lymphocytes T différentiés capables d'éliminer le VHC. Ce projet est composé de trois objectifs :
1) Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des cellules NK pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC. Cet objectif consiste à étudier l‟expression de récepteurs inhibiteurs et
activateurs par les cellules NK, ainsi que leurs fonctions de cytotoxicité et de production de cytokines. Le phénotype et la fonction des cellules NK ont été examinés chez trois groupes d‟individus : 1) patients atteints d‟une infection aiguë suivie d‟une guérison, 2) patients atteints d‟une infection aiguë suivie d‟une évolution chronique et 3) individus exposés mais non infectés. Finalement, un suivi longitudinal des cellules NK a également été fait sur trois différents temps d‟infection : 1) avant infection, 2) pendant la phase aiguë et 3) pendant la phase chronique ou après résolution. Cette étude peut ainsi permettre de corréler l‟état des cellules NK avec l‟évolution de l‟infection au VHC. Ces travaux sont présentés dans la section 3 de la thèse.
2) Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des DC pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC. Ce deuxième objectif s‟intéresse à étudier le stade de maturation des mDC et pDC en
examinant l‟expression de molécules de co-stimulation et de récepteurs de co-inhibition. Il s‟intéresse également à étudier la capacité des mDC à produire des cytokines et à engouffrer des antigènes par endocytose. Tout comme l‟objectif précédent, les DC ont été étudiées chez des patients atteints d‟une infection aiguë suivie d‟une guérison ou d‟une évolution chronique. Un suivi longitudinal a aussi été effectué sur trois temps d‟infection : 1) pendant la phase aiguë précoce, 2) pendant la phase aiguë tardive et 3) pendant la phase chronique ou après résolution. Cette étude peut
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ainsi permettre de corréler l‟état des DC avec l‟évolution de l‟infection et potentiellement de faire un lien avec la réponse immunitaire adaptative VHC-spécifique. Ces travaux sont présentés dans la section 4 de la thèse.
3) Caractérisation des interactions entre les cellules NK et les DC pendant l’infection par le VHC.
Ce troisième objectif consiste d‟abord à étudier la capacité des cellules NK activées à lyser les DC immatures, donc à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques afin de favoriser les DC immunogéniques. Cette étude vise deuxièmement à étudier la capacité des DC matures à activer les cellules NK au repos et à potentialiser leur réponse envers des cellules cibles, en examinant la production de cytokines et la capacité cytotoxique des cellules NK. Cette étude transversale a été effectuée chez des patients atteints d‟une infection aiguë, chez des patients ayant résolu spontanément, chez des patients chroniquement infectés et chez des individus exposés mais non infectés. Cette étude va ainsi permettre d‟identifier des dysfonctions potentielles au niveau des interactions entre les cellules NK et les DC, et de les corréler avec le stade d‟infection par le VHC. Ces travaux sont présentés dans la section 5 de la thèse.