Hypertrophie des fibres musculaires en croissance

III.2 Hypertrophie des fibres musculaires en croissance

III.2.1 Rôle des cellules satellites

Les cellules musculaires présentent en périphérie, sous le sarcolemme, plusieurs centaines

de noyaux dits post-mitotiques, du fait de leur incapacité à se diviser. Au début de la

croissance musculaire postnatale, ce nombre de noyaux totaux par fibre augmente de

manière significative et il a été montré par des expériences de marquage à la thymidine

tritiée que les cellules responsables de l’apparition de ces nouveaux noyaux étaient les

cellules satellites (Moss and Leblond 1971), localisées entre le sarcolemme et la lame basale

(Mauro 1961).

A la naissance, on retrouve jusqu’à 30% de cellules satellites dans les muscles des rongeurs

(rat, souris) (Pallafacchina, Blaauw et al. 2013). Après une vague de prolifération intense au

cours des trois semaines postnatales, une partie de la descendance des cellules satellites

est incorporée dans les myofibres en croissance fournissant les noyaux post-mitotiques et

l’autre partie reste entre le sarcolemme et la lame basale, fixant ainsi le nombre définitif

de cellules satellites retrouvées quiescentes chez l’adulte. Dans les muscles squelettiques

adultes, les cellules satellites PAX7+ ne représentent que 3 à 6% du nombre de noyaux

retrouvés en périphérie des fibres musculaires et ce pourcentage diminue de manière

significative au cours du vieillissement de l’organisme (Gibson and Schultz 1983; Brack,

Bildsoe et al. 2005).

Au début de la vie postnatale, les cellules satellites des muscles en croissance sont activées

et prolifèrent intensément. La plupart d’entre elles se différencient et fusionnent avec des

fibres musculaires pré-existantes pour accroitre leur volume et entrainer ainsi leur

hypertrophie et leur contenu en nombre de noyaux (accrétion myonucléaire) (White,

Bierinx et al. 2010; Ropka-Molik, Eckert et al. 2011). D’autres cellules retournent à l’état

quiescent et assurent le renouvellement du pool de cellules satellites (Zammit, Relaix et al.

2006).

Il est très difficile de démontrer in vivo que l’hypertrophie musculaire responsable de la

croissance musculaire en début de période postnatale est essentiellement due à l’activation

des cellules satellites et à leur fusion avec les fibres musculaires existantes plutôt qu’à un

Chapitre I : Développement musculaire anté- et post-natal

Bilal AL JAAM | Thèse de doctorat Biologie Santé | Université de Limoges | 2016 Page 72

Figure 21 : Voies IGF-1/Akt/mTOR et Myostatine impliquées dans la croissance musculaire post-natale.

Le facteur de croissance IGF-1 active la voie AKt/mTOR et la synthèse des protéines en inhibant FoxO1 qui est

responsable de la dégradation des protéines qui est une des protéines cibles de la voie myostatine. AKT peut aussi

activer mTOR qui à son tour induit la synthèse des protéines en activant p70S6K et inhibant 4E-BP1. Finalement, AKT

inhibe la GSK3β, inhibiteur de la synthèse protéique. Par contre, la voie de la Myostatine joue un rôle dans le

développement musculaire en empêchant la différenciation des cellules satellites et la prolifération des cellules

musculaires. Sa voie canonique en activant Smad3 permet l’inhibition des gènes responsable de la synthèse protéique

(adaptée de (Hitachi and Tsuchida 2013).

anabolisme protéique accru. En effet, des expériences de rayonnement ont montré que

l’activation des cellules satellites et l’hypertrophie musculaire étaient bloquées par des

rayons X ou gamma, ce qui suggère un rôle essentiel et incontournable de cellules satellites

dans l'hypertrophie musculaire (Rosenblatt, Yong et al. 1994; Li, Akimoto et al. 2006).

Cependant, l'interprétation de cette expérience est compliquée en raison des effets

possibles de ces rayonnements sur la synthèse protéique des myofibres irradiées (Adams,

Caiozzo et al. 2002).

III.2.2 Rôle de la synthèse protéique

Chez les mammifères, la croissance embryonnaire et périnatale des muscles squelettiques

par hypertrophie des myofibres dépend essentiellement de l’accrétion myonucléaire,

conséquence de l’activation et de la fusion des cellules satellites avec les fibres musculaires

existantes. Dans les phases plus tardives du développement musculaire postnatal,

l’hypertrophie musculaire ne dépend plus de l’activation des cellules satellites (McCarthy

and Esser 2007; Rehfeldt 2007) mais essentiellement du taux de synthèse protéique

augmenté, au détriment de la dégradation protéique (Sandri 2008; Pallafacchina, Blaauw et

al. 2013). Cependant, les cellules satellites seraient activées et responsables de l’ajout de

nouveaux noyaux dans les fibres musculaires dans le cas d’hypertrophie compensatrice (un

mécanisme qui intervient lorsque l'un des deux organes formant une paire ne peut plus

remplir sa fonction : ainsi, l'autre se surdéveloppe pour compenser) (Moss and Leblond

1971; Schiaffino, Bormioli et al. 1976).

Deux voies de signalisation majeures contrôlent la synthèse protéique, la voie

IGF1/Akt/mTOR et la voie de la myostatine, associée aux Smad2/3 (Schiaffino, Dyar et al.

2013) (Figure 21).

i- La voie IGF1/AKt/mTOR régule positivement la synthèse protéique en activant

mTOR et inhibe la dégradation protéique en réprimant le facteur de transcription FoxO

(Schiaffino and Mammucari 2011). Ainsi l’induction temporaire de l’expression du gène

codant la protéine AKT conduit à une hypertrophie des fibres musculaires (Blaauw, Canato et

al. 2009). De la même manière, la surexpression muscle-spécifique d’IGF1 dans des souris

transgéniques entraine une augmentation significative de la masse et de la force musculaire

(Musaro, McCullagh et al. 2001). L’ajout de nouveaux noyaux dans ces muscles

Chapitre I : Développement musculaire anté- et post-natal

ii- hypertrophiés serait due à l’activation de cellules satellites (Barton-Davis, Shoturma

et al. 1999).

iii- La myostatine ou GDF8 (Kirk, Oldham et al. 2000), membre de la famille TGF- β, est

un régulateur négatif de la croissance musculaire puisque son blocage ou son absence

provoque une hypertrophie musculaire (Pallafacchina, Blaauw et al. 2013). Les fibres

musculaires hypertrophiques des souris KO pour la myostatine contiennent quasiment

autant de noyaux que dans les contrôles, ce qui atténue l’importance des cellules satellites

dans cette hypertrophie (Amthor, Otto et al. 2009). Contrairement à ce qui est observé chez

es souris surexprimant IGF1, les muscles hypertrophiques des souris KO pour la myostatine

sont moins performants, notamment par la perte de la force musculaire spécifique (Qaisar,

Renaud et al. 2012).

Ceci a été corrélé à l’absence d’ajout de nouveaux noyaux par les cellules satellites dans les

muscles de souris KO pour la myostatine, ce qui entraine une diminution du domaine

myonucléaire, à savoir le volume de cytoplasme défini dans lequel chaque noyau peut

contrôler la transcription des gènes.

Une partie des recherches actuelles portant sur différentes pathologies, qui entrainent une

fonte musculaire telles que certaines maladies neuromusculaires, visent à mieux

comprendre les mécanismes qui régulent la croissance et le maintien de la masse

musculaire. Le but recherché est de pallier à cette fonte musculaire en agissant sur ces deux

voies de signalisation IGF1 et myostatine, en favorisant la croissance musculaire soit par un

blocage de la myostatine soit en mimant les effets de l’IGF1 ou d’autres facteurs de

croissance (Pallafacchina, Blaauw et al. 2013).

Dans le document Aspects biochimiques et cellulaires de la dérégulation du processus myogénique chez des souris hypomorphes pour le gène Pofut I (Page 92-96)