HORMONORESISTENCIA ADQUIRIDA POR EL RE

Hay descritos dos RE funcionalmente distintos, el RE-α, codificado en el gen ESR1, y el RE-β, codificado en el gen ESR2. El RE-α es la principal proteína reguladora de la vía, tanto en el tejido mamario normal como en el cáncer de mama hormono-dependiente. El complejo estrógeno-RE se dimeriza al unirse al ligando, e interactúa con proteínas correguladoras y secuencias específicas del ADN llamadas elementos sensibles al estrógeno (ERE) (Figura 11). Estas interacciones promueven la transcripción de una amplia gama de genes que participan en la regulación del ciclo celular, la replicación del ADN, la diferenciación celular, la apoptosis y la angiogénesis (123).

La pérdida de expresión de REα es un factor de resistencia importante

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porque es la diana terapéutica. La revisiones del grupo de EBCTCG confirmaron la falta de beneficio al tamoxifeno adyuvante en los tumores RE negativo (27). Sin embargo la pérdida de expresión de RE como explicación de la resistencia endocrina adquirida no es frecuente; se observa en menos del 15% de los pacientes con cáncer de mama metastásico (124). La mayoría de los casos con resistencia endocrina adquirida, continúan expresando REα activos, y ese es el motivo por el que se ven respuestas a segundas y terceras líneas secuenciales de tratamientos endocrinos.

Figura 11: Efectos del Estrógeno (E) o tamoxifeno (T) unidos al RE en elemento sensible a estrógenos (ERE). AIB1 y CBP son coactivadores, mientras que NCoR es un correpresor.

HDAC, histona deacetilasa. Modificado de Osborne et al [122]

Se pueden dar mutaciones o amplificaciones del gen ESR1 agrupadas en torno al dominio de unión al ligando (LBD). Estas mutaciones de ESR1 son muy raras en los tumores sin tratamiento hormonal previo. Pero estas mutaciones se puede presentar entre un 3% y un 20%, según diferentes series de pacientes con carcinoma de mama avanzado de tipo luminal que han recibido tratamiento endocrino previo (104(105)(106). Estas mutaciones confieren la capacidad de la activación del RE sin ligando y por tanto marcarían la resistencia a IA. Un estudio mostró que la mutación K303R hace que el RE

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sea capaz de inducir la proliferación incluso en condiciones de niveles de estrógeno muy bajos (125), pero esto no ha sido confirmado por otros autores.

Otros estudios mostraron que FUL y TAM fueron capaces de inhibir la actividad del ESR1 mutado, aunque se requirieron dosis más altas de ambos fármacos, sugiriendo una resistencia parcial pero no completa a estos agentes hormonales (126). Se ha observado, que la incidencia de las mutaciones LBD en ESR1, correlacionan con el número de líneas de tratamiento y con el mayor tiempo de exposición a tratamiento endocrino previo. Una hipótesis es que la presión terapéutica permitiría la expansión de los clones mutados por simple selección, pero esta sigue siendo un pregunta sin contestar (127). La importancia clínica de las amplificaciones de ESR1 en enfermedad precoz y en cáncer recurrente aún no está clara. Además, hay que destacar que, a pesar del papel central de los RE en el cáncer de mama luminal, los datos actualizados de 962 muestras de cáncer de mama incluidos en el programa

“The Cancer Genome Atlas” (TCGA), informan de mutaciones ESR1 en solo el 0,5% de los casos y de amplificación de ESR1 en el 2,6% de los casos (128).

Todo ello hace que, a pesar de muchos trabajos de investigación sobre mutaciones en ESR1, su papel clínico en el desarrollo de hormono-resistencia en pacientes sin tratamiento hormonal previo es limitado. Se espera que estudios actualmente en curso proporcionen pronto un espectro más completo de las diversas mutaciones ESR1 y de su papel en la patología y en la resistencia endocrina del cáncer de mama RE positivo, primario y metastásico.

Actualmente su análisis como un marcador no está recomendado por las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) (32).

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AIB1 es un coactivador del RE; interactúa con el RE de manera dependiente de ligando para mejorar la transcripción (figura 11). Sin embargo, también se ha demostrado que interactúa con otros factores de transcripción y vías de señalización y que pueden inducir la proliferación independientemente de la presencia de hormonas. En el cáncer de mama, AIB1 se correlaciona con otros factores que indican un fenotipo más agresivo (amplificación HER2, ADN no diploide, alto grado, alta fracción de fase S y Ki-67 elevado). Está demostrado que AIB1 es un marcador pronóstico (129). Recientemente, se ha publicado un análisis de este biomarcador sobre un grupo de pacientes que habían participado en el ensayo aleatorizado de hormonoterapia adyuvante BIG 1-98, y se ha confirmado que AIB1 es un claro factor de mal pronóstico pero en cambio, no lo es de predicción a mejor respuesta a IA o a TAM (130).

Las proteínas VAV1-3 están implicadas en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos, incluido el cáncer. En el caso del cáncer de mama, se ha demostrado que la expresión de VAV2 y VAV3 es importante, tanto para la génesis tumoral primaria como para el desarrollo de metástasis.

Además, VAV2 y VAV3 controlan el paso del fenotipo celular epitelio-mesénquima y la sensibilidad a la QT. VAV 3 es un activador del REα. Una expresión baja o una funcionalidad baja de VAV3 se asocia a una mejor evolución clínica mientras que alta expresión puede provocar resistencia a terapias hormonales (131)

El RE-β se expresa en las células con diferente frecuencia según el órgano. Aunque los dos subtipos de RE están codificados por diferentes genes ubicados en dos cromosomas diferentes, estructuralmente tienen mucho en común. El LBD en los dos subtipos exhibe una homología del 59% y ambos

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receptores se unen a los estrógenos con similar afinidad (132).

Sorprendentemente, ERβ tiene la capacidad de producir algunos efectos opuestos a REα. En contraste con el RE-α, en el cáncer de mama se ha visto tendencia a la baja del RE-β. Los niveles altos de proteína Re-β se han visto asociados a tumores de buen pronóstico, prolongada SLE y respuesta a TAM.

Sin embargo, son necesarios más estudios antes de que RE-β pueda usarse como herramienta de diagnóstico y posible objetivo de la terapia.