Le groupe WNT

Les MB du sous-groupe WNT représentent 10 à 15% des MB et sont généralement de bon pronostic. La survie à 5 ans atteint les 90%. Les rares cas de décès sont dus à des complications ou des tumeurs secondaires suite au traitement par radiothérapie. Une majorité de ces MB sont non-métastatiques. Les patients sont principalement des enfants ou des adolescents âgés de 4 à 15 ans. 10-15% des cas de MB adultes appartiennent à ce sous-groupe. D’un point de vue histologique, les MB de groupe WNT sont principalement de type

42  classique. Les MB WNT sont localisés à proximité de la face dorsale du tronc cérébral et au voisinage du 4^ème ventricule.

Altération génétique

Ces MB sont caractérisés par une activation constitutive de la voie WNT/β-caténine. Celle-ci est impliquée dans de nombreux tissus, au cours du développement et notamment dans la prolifération et la maturation de progéniteurs neuronaux (Patapoutian et Reichardt 2000). L’un des principaux acteurs de cette voie est la protéine β-caténine, codée par le gène CTNNB1. En absence du ligand WNT, la voie est inactive. La β-caténine cytoplasmique est phosphorylée par GSK3 et est liée au complexe d’adressage au protéasome APC/Axine conduisant à sa dégradation. En présence du ligand WNT, la voie est activée. La protéine β-caténine cytoplasmique est libérée du complexe, puis transloquée dans le noyau où elle active la transcription de gènes cibles de la voie, par exemple c-MYC (He et al. 1998) et DKK1 (Niida et al. 2004) (Figure 13).

Plus de 75% de ces MB WNT présentent une mutation sur l’exon 3 du gène CTNNB1 (Schroeder et Gururangan 2014; Zurawel et al. 1998). Ces mutations touchent principalement les Sérines et Thréonines, cibles de la phosphorylation par la GSK3. La β-caténine non phosphorylée ne peut être dégradée par le protéasome. Ainsi la β-caténine mutée s’accumule constitutivement dans le noyau où elle pourra activer l’expression des gènes cibles de la voie WNT. Des mutations inactivatrices du gène APC (adenomatous polyposis coli) empêchent également la dégradation de la β-caténine par le protéasome et conduisent donc également à son accumulation nucléaire. Or les patients atteints du syndrome de Turcot, un syndrome de prédisposition aux cancers, sont porteurs d’une mutation germinale d’APC. Le syndrome de Turcot est un syndrome autosomal dominant rare, associé à une forte incidence des MB de groupe WNT. Des mutations somatiques du gène APC ont été décrites dans de rares cas de MB. (K. Huang et al. 2000). La détection de la β-caténine nucléaire par immunohistochimie, est utilisée en clinique afin d’identifier les MB de groupe WNT (Clifford et al. 2006; Ellison et al. 2011; Fattet et al. 2009).

La partie c-terminale de la β-caténine permet le recrutement d’une série de protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine, pour ainsi promouvoir la transcription de gènes cibles de la voie WNT. Des mutations de certains de ces régulateurs épigénétiques sont retrouvées associées aux MB de groupe WNT présentant des mutations de CTNNB1 (Pugh et al. 2012; Robinson et al. 2012). Parmi les régulateurs, il est retrouvé une ATPase de la famille

SWI/SNF SMARCA4 (26%), l’histone méthyl-transférase MLL2 (12,5%). Il est suggéré que le développement des MB de ce sous-groupe suite à une mutation du gène CTNNB1 nécessiterait un remodelage de la chromatine des gènes cibles de la voie WNT.

Bien que le génome des tumeurs WNT soit relativement stable, une monosomie du chromosome 6 est retrouvée dans 79% des cas. Une minorité de MB de groupe WNT ne présente pas de mutation de CTNNB1, ou d’APC, suggérant ainsi l’implication d’autres mécanismes conduisant à une activation de la voie. D’autres mutations ont pu être identifiées dans des gènes tels que DDX3X (50%), TP53 (16%). Des mutations non sens dans le domaine hélicase de DDX3X induisent une mauvaise conformation de la protéine, et conduisent à une perte de fonction de DDX3X. Ces mutations de DDX3X favorisent l’activité transactivatrice de β-caténine, ayant pour conséquence une augmentation de la prolifération cellulaire. En effet chez la souris, l’expression de mutants perte de fonction de DDX3X dans les progéniteurs de la lèvre rhombique inférieure (LRLP) (se référer à la partie cellule d’origine des MB de groupe Wnt) favorisent leur prolifération sans affecter leur migration(Robinson et al. 2012).

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FIGURE 13 : SCHEMA SIMPLIFIE DE LA VOIE WNT

(Gauche) En l’absence du ligand Wnt (bleu), la β-caténine (rouge) est associée au complexe Axine /APC/GSK3 (vert). La kinase GSK3 phosphoryle la β-caténine, ce qui conduit à sa dégradation par le protéasome. Les gènes cibles de la voie WNT ne sont pas exprimés. (Droite) En présence du ligand Wnt, son récepteur Frizzled associé au co-récepteur LRP recrute la protéine cytoplasmique Dishevelled (Dsh, violet), et libère la β-caténine alors non-phosphorylée dans le cytoplasme. La β-caténine est transloquée dans le noyau où elle s’associe aux facteurs de transcription TCF/LEF pour activer la transcription des gènes cibles de la voie WNT.

Cellule d’origine des MB de groupe WNT

Au cours du développement du cervelet, le profil spatio-temporel de l’activation de la voie WNT a été établi (Selvadurai et Mason 2011). Chez la souris, la voie WNT serait active uniquement dans les stades précoces (E12,5-E18,5) dans les progéniteurs de la lèvre rhombique. Puis, une forte activation est observée dans la zone ventriculaire. Durant les premiers stades après la naissance, la voie WNT serait active dans la glie de Bergman. La voie WNT ne serait donc pas importante pour la migration et l’expansion des progéniteurs des neurones granulaires. La comparaison du profil d’expression génique de ces MB avec celui de progéniteurs neuronaux du cervelet, a permis de proposer un modèle, considérant les progéniteurs de la lèvre rhombique inférieure (LRLP) comme de potentielles cellules d’origine. Afin de valider cette hypothèse, les auteurs (Gibson et al. 2010) ont généré des

souris portant une forme constitutivement active de CTNNB1 (Ctnnb1 lox(ex3)) et le transgène Blbp-cre. Ce dernier induit efficacement la recombinaison dans les progéniteurs du tronc cérébral, comprenant la zone ventriculaire du cervelet, les progéniteurs des neurones granulaires et des progéniteurs de la LRL. Ces souris ne développent pas de tumeurs. Dans les MB WNT, les mutations de CTNNB1 sont fréquemment associées à la perte de TP53 (Pfaff et al. 2010). En accord avec cette observation, les animaux transgéniques CTNNB1 croisés avec des souris porteuses d’une délétion homozygote de TP53 développent des tumeurs du 4^ème ventricule anatomiquement et morphologiquement comparables aux MB de groupe WNT. Les profils d’expression génique de ces tumeurs se révèlent comparables à ceux des MB WNT humains (Gibson et al. 2010). Bien qu’il soit admis à présent que les LRLP sont les cellules d’origines des MB WNT, ce modèle demeure discutable. En effet l’expression de la Cre recombinase n’est pas restreinte à la LRL dans le modèle Blbp-cre. La protéine BLBP n’est pas un marqueur spécifique de ces cellules, puisqu’elle est également présente dans la glie de Bergman. Les souris issues du croisement de la souris Ctnnb1lox (ex3) avec une souris portant le transgène Atoh1-Cre, capable d’induire une recombinaison efficace dans les progéniteurs de neurones granulaires (GCP), ne développent pas de tumeurs, excluant de fait les GCP comme potentielles cellules d’origine. Bien qu’il soit admis aujourd’hui que les progéniteurs cérébelleux de la LRL (LRLP) sont les cellules d’origine des MB de groupe WNT, il n’existe aucune preuve définitive de cela. De plus l’activation de la voie WNT est nécessaire mais non suffisante pour la tumorigénèse.

3.2.2. Le groupe HH (Sonic Hedgehog)