Chapitre 3 — Gliome diffus de bas grade
3.1
Tumeurs c´er´ebrales
Une tumeur est une excroissance des tissus provoqu´ee par une prolif´eration cellulaire anormale. Un cancer est une tumeur maligne constitu´ee de cellules fortement d´eg´en´er´ees. Cette d´eg´en´erescence est report´e par des donn´ees in situ, nous permettant de juger de son ´evolution. Les tumeurs b´enignes sont g´en´eralement moins dangereuses car le tissu conserve sa fonctionnalit´e. Les donn´ees fournies par l’Institut national du cancer (INCa) nous permettent d’estimer `a400 000 le nombre de nouveaux cas de cancer en France m´etropolitaine en 2017 : 214 000 chez l’homme et 185 500 chez la femme.
En temps normal, un ensemble de processus permet de r´eguler la densit´e cellulaire. Mais, pour des raisons diverses et complexes, les cellules tumorales ne r´epondent plus `a cette r´egulation et ce `a plusieurs niveaux [66] :
— les cellules normales n´ecessitent des signaux mitog´eniques provenant de facteurs de croissance pour passer d’un ´etat quiescent `a un ´etat prolif´eratif. Les cellules tumorales, quant `a elles, g´en`erent elles-mˆemes leurs signaux de croissance proposant ainsi une prolif´eration anarchique (cf Figure3.1et Figure3.2),
— des signaux anti-prolif´eratifs existent dans les tissus sains pour maintenir les cellules dans un ´etat quiescent mais les cellules tumorales y deviennent insensibles,
— certaines prot´eines ´evaluent l’´etat d’une cellule et peuvent d´eclencher sa mise `a mort par apoptose. Les cellules tumorales surexpriment des prot´eines anti-apoptiques et/ou activent des voies de survie cellulaire; elles ´echappent ainsi `a l’apoptose,
— le potentiel r´eplicatif des cellules saines est limit´e. A contrario, les cellules tumorales ont un potentiel r´eplicatif illimit´e,
— dans un tissu sain, la croissance ordonn´ee des cellules est suivie par la mise en place d’un r´eseau sanguin r´egul´e. Les cellules tumorales ont la capacit´e de cr´eer un r´eseau sanguin suppl´ementaire pour supporter leur croissance anarchique,
— les cellules tumorales ont une adh´erence diminu´ee par rapport aux cellules dont elles sont issues,
— les cellules immunitaires constituent la premi`ere barri`ere `a la croissance tumorale car elles s’attachent `a ´eliminer les cellules modifi´ees. Les cellules tumorales proposent plusieurs strat´egies pour ´echapper `a cette surveillance immunitaire : modifications membranaires, inhibition des cellules dendritiques ou s´ecr´etion de mol´ecules immuno-supressives dans le microenvironnement,
Tumeurs c´er´ebrales
Figure 3.1 – Formation sch´ematique d’une tumeur. La cellule mut´ee passe par plusieurs phases de doublement
successives jusqu’`a former un amas cellulaire anormal.
Figure 3.2 – Glioblastome, HES objectif x4 (source Dr Marie Flores, service de pathologie,Centre Hospitalier Universitaire (CHU)de Poitiers, tous droits r´eserv´es). De haut en bas on observe une plus grande densit´e tumorale due `a une prolif´eration anarchique.
La prolif´eration anormale des cellules implique une croissance anormale du tissu avec une perte d’hom´eostasie. Cette croissance a lieu dans un milieu fini et est donc limit´ee. Une possibilit´e pour outrepasser ce facteur limitant est la migration. L’amas de cellules modifi´ees passe alors par plusieurs stades :
— dans un premier temps la tumeur est pr´esente dans un stade isovasculaire. Non-discernable par l’imagerie m´edicale, elle est petite. Incapable de cr´eer ses propres ressources, elle consomme l’oxyg`ene et les nutriments du milieu et est irrigu´ee par le r´eseau sanguin normalement pr´esent,
— dans un deuxi`eme temps, l’amas grossit grˆace aux cellules prolif´erantes et, peu `a peu, les cellules situ´es au coeur de la tumeur n’ont plus acc`es `a assez de ressources. Elles entrent en quiescence ou meurent,
Chapitre 3 — Gliome diffus de bas grade
l’organisme pour pouvoir continuer sa croissance : c’est le stade vasculaire. Des vaisseaux sanguins instables sont alors cr´e´es pour soutenir la tumeur,
— dans un quatri`eme temps l’environnement tissulaire n’est pas ou plus favorable au d´eveloppement tumoral, on arrive `a la limite donn´ee par le milieu. Des amas cellulaires se d´etachent de la masse primaire et migrent. On parle de m´etastases quand il y a un d´eplacement d’un morceau de la masse tumorale dans un autre tissu. Cet envahissement des tissus voisins serait la cause de 90 % des d´ec`es par cancer.
La tumeur bien ´etablie est donc compos´ee d’un front de cellules prolif´erantes puis de cellules quiescentes. Au coeur de l’amas des cellules d´eg´en´er´ees se trouvent ´egalement des cellules n´ecros´ees `a l’acc`es en oxyg`ene insuffisant. Cette organisation n’est pas circulaire et le barycentre de la tumeur n’est pas n´ecessairement le centre de la diffusion.
La tumeur envahit les cellules somatiques saines voisines par diffusion ou via des m´etastases. De plus, le milieu extracellulaire change consid´erablement avec la pr´esence d’une tumeur [89,121]. Ainsi son volume, sa composition ionique, son adh´erence, ses propri´et´es m´ecaniques, sa capacit´e de soutien et sa gestion des migrations sont consid´erablement modifi´es. La s´ecr´etion de facteurs de croissance pro-angiog´en´etiques par les cellules tumorales peut induire la perte de contact entre les cellules endoth´eliales (cellules internes du vaisseau sanguin) et leurs cellules voisines ce qui d´estabilise le r´eseau sanguin. Alors, les changements de dynamiques ´energ´etiques imput´es `a la tumeur impactent directement les cellules voisines partageant les substrats disponibles; ces-derni`eres ont alors une dynamique et une croissance modifi´ees. Inversement, une perturbation de l’hom´eostasie du microenvironnement peut avoir des actions pro-oncog´eniques et favoriser l’apparition des cellules canc´ereuses.
Les tumeurs c´er´ebrales primitives les plus courantes sont celles de la glie que l’on nomme gliomes. Les symptˆomes les plus fr´equents d’une tumeur c´er´ebrale sont les crises d’´epilepsie, les maux de tˆete, un d´eficit moteur localis´e, des troubles de la conscience ou de la vision et un manque de coordination musculaire.
3.2
Classification et ´evolution des gliomes
Les gliomes repr´esentent au moins1.3 % des cancers et 33 % des cas de tumeurs c´er´ebrales et se situent principalement au niveau de l’aire motrice suppl´ementaire (25 %) et de l’insula (25 %) [43]. On les distingue selon la nature des cellules dont ils sont issus [133] :
— les astrocytomes provenant des astrocytes repr´esentent environ 90 % des gliomes,
— les oligodendrocytomes provenant des oligodendrocytes repr´esentent environ 5 % des gliomes,
Classification et ´evolution des gliomes
— les ´ependymomes provenant des ependymocytes repr´esentent environ 5 % des gliomes, — les gliomes mixtes touchant plusieurs types de cellules.
On parle de gliome anaplasique lorsque les cellules touch´ees ont mut´e; c’est le dernier stade de la diff´erenciation avec les cellules du tissu d’origine.
Ce type de tumeur ne pr´esente g´en´eralement pas de m´etastases, de 0,4 % `a 2% des cas selon les ´etudes, 96% du temps apr`es chirurgie [19]. De plus un gliome s’´etend non pas de mani`ere uniforme mais suivant des zones de diffusion facilit´ee : autour des vaisseaux sanguins, de la substance blanche, du parenchyma et de l’espace subarachnoide [49,98]. Ces d´eplacements sont soutenus par le micro-environnement. Les interactions entre le gliome et son environnement sont alors au coeur de son d´eveloppement. La principale caract´eristique de cette tumeur est sa structure diffuse; ainsi parfois la r´esection de l’h´emisph`ere touch´e en entier ne suffit pas `a ´eliminer l’ensemble des cellules tumorales [32].
Leur classification a avant tout ´et´e propos´ee en les cat´egorisant selon le tissu atteint et le degr´e de malignit´e. Aujourd’hui les classifications ont une base multimodale; le classement du gliome prend en compte des crit`eres mol´eculaires, morphologiques et cliniques. Il existe une classification principale, celle de l’Organisation Mondiale de la Sant´e (OMS).
3.2.1
ClassificationOMS
Cette classification mise en place par l’OMSdepuis 1994 est universellement utilis´ee et permet la comparaison de donn´ees internationales. Elle classe les gliomes selon leur grade de malignit´e en prenant en compte le nombre de mitoses de la tumeur, sa prolif´eration et son pourcentage de n´ecrose. Il existe quatre grades de malignit´e croissante I, II, III et IV. Ces grades permettent de distinguer les gliomes dits de bas grade (I et II) de ceux dits de haut grad (III et IV). On cherche ainsi `a distinguer des cat´egories bien diff´erenci´ees de patients qui peuvent recevoir le mˆeme traitement. Le Tableau3.1donne une description succincte des diff´erents grades.
Grade Prolif´eration N´ecroses Exemples
I Tr`es lente Non Astrocytomes
II Lente Non Astrocytomes diffus,
Oligodendrogliomes. III Rapide Possible Oligodendrogliomes anaplasiques
IV Tr`es rapide Oui Glioblastomes multiformes
Chapitre 3 — Gliome diffus de bas grade
Souvent l’int´egralit´e de la l´esion n’est pas analys´ee mais seulement quelques ´echantillons pr´elev´es par biopsie. Une petite partie du cerveau est extraite pour effectuer des examens sur sa composition. Selon l’endroit de la tumeur o`u est pr´elev´e l’´echantillon, le r´esultat peut ˆetre fauss´e. Des ´etudes ont de plus montr´e qu’il existe une forte variabilit´e d’analyse due `a l’observateur qui peut faire varier le diagnostic de50 % [105]. Cela est en partie dˆu `a l’absence de valeurs seuils; on parle par exemple d’un pic de lactate-lipide enSpectroscopie par R´esonance Magn´etique (SRM)qui peut discerner les grades II et III sans pr´eciser la quantification de ce pic. Ainsi, il est difficile de donner des chiffres pr´ecis et de mesurer le pourcentage de la population atteint; les crit`eres variant consid´erablement d’une r´egion `a une autre [15].
3.2.2
Nouvelles classifications
Outre la classificationOMS, plusieurs autres classifications existent. En particulier les alt´erations mol´eculaires et cellulaires observ´ees d´ependent du type de gliome et peuvent aider `a la mise en place d’une r´epartition. On retrouve certaines alt´erations de mani`ere r´ecurrente dans des proportions diff´erentes. Les mutations les plus connues de g`enes sont [133,80],
— la mutation du g`ene IDH1 ou IDH2 qui entraine un blocage deIsocitrate Dehydrog´enase (IDH) et donc une accumulation d’α-c´etoglutarate d´etectable en spectroscopie proton.
Cette mutation est souvent pr´esente dans les gliomes anaplasiques ou dans les gliomes de haut-grades provenant de gliomes de bas-grade,
— la co-d´el´etion 1p19q li´ee `a une translocation r´eciproque avec une cassure centrom´erique (chromosomes 1 et 19). Les gliomes portant cette mutation poss`edent g´en´eralement une ´evolution lente et pr´esentent une sensibilit´e particuli`ere `a la radioth´erapie et `a la chimioth´erapie.
— la mutation du g`ene p53 r´egulant le cycle cellulaire, la composition et l’apoptose. La co-d´el´etion 1p/19q et la mutation p53 sont mutuellement exclusives. Cette mutation est tr`es pr´esente dans les glioblastomes de novo,
3.2.3
´Evolution
Pour les astrocytomes et oligodendrogliomes de grade II selon l’OMS, on parle de Gliomes Diffus de Bas Grade (GDBG). La croissance de ces tumeurs est lente et inexorable et elles se transforment in´eluctablement en tumeurs de haut grade [15,43] (cf Figure3.3). La croissance de ces tumeurs est quasiment lin´eaire pour un patient donn´e avec une r´egression proposant des param`etres intrins`eques au patient [94]. Cette vitesse de croissance tumorale peut ˆetre un ´el´ement de diagnostic. En effet Pallud et al. ont montr´e que 40% des patients dont la vitesse de croissance tumorale est grande meurent dans les cinq ann´ees suivantes [114]. De plus l’´evolution du diam`etre
D´etection et suivi
moyen de la tumeur est repr´esentatif du degr´e d’agressivit´e de cette derni`ere [43].
L’´evolution ”naturelle” de ces tumeurs est cependant peu connue. En effet la litt´erature rapporte des r´esultats h´et´erog`enes `a ce sujet et parfois contradictoires. Cette variabilit´e est due `a la fois au manque de donn´ees obtenues sur des patients non-trait´es mais ´egalement au biais du aux crit`eres d’inclusion (ˆage, sexe ou localisation de la tumeur), aux crit`eres d’´etude (survie sans progression et survie globale) ou aux crit`eres d’´evaluation des modalit´es th´erapeutiques. La variabilit´e intrins`eque est ´egalement `a prendre en compte car on observe une grande h´et´erog´en´eit´e des d´elais de transformation anaplasique [15].
Figure 3.3 – Evolution sch´ematique de deux types d’astrocytomes. Alors que les glioblastomes secondaires
(grade IV) proviennent d’une ´evolution des astrocytomes de bas-grade (grade II), les glioblastomes primaires dits De Novo sont spontann´es.
3.3
D´etection et suivi
Dans les faits, la pr´esence d’un gliome peut ˆetre suspect´ee lorsque le patient pr´esente des maux de tˆete importants, des vomissements, des troubles de la vision, des d´eficits neurologiques ou des convulsions. Le patient passe alors un examen clinique comportant l’´etude des ant´ec´edents, l’anamn`ese, et des tests physiques puis un examen radiologique n´ecessaire pour d´etecter le gliome et son emplacement. Un examen anatomopathologique permet de confirmer de fac¸on absolue le diagnostic.
Chapitre 3 — Gliome diffus de bas grade
Une fois leGDBGd´etect´e et diagnostiqu´e, se pose la question du suivi. G´en´eralement effectu´e par un neuro-oncologue, la croissance de la tumeur est surveill´ee. On distingue trois phases,
— la phase silencieuse. Cette phase est g´en´eralement asymptomatique et l’amas tumoral n’est pas toujours d´etectable parImagerie par R´esonance Magn´etique (IRM),
— la phase paucisymptomatique. La tumeur est ´etablie mais de basse malignit´e. Le suivi est tr`es important durant cette phase pour adapter les d´emarches th´erapeutiques et freiner sa vitesse de croissance,
— la phase anaplasique. Le GDBGest fortement d´eg´en´er´e et est en transition vers un grade sup´erieur.
Les enjeux li´es `a la compr´ehension de l’´evolution des cellules tumorales sont, aujourd’hui, ceux li´es `a l’am´elioration des techniques d’imagerie et de classification [61]. Ces derni`eres nous donneront alors la possibilit´e d’un d´epistage pr´ecoce, d’une bonne d´efinition de la zone envahie et d’un savoir ample sur la tumeur grˆace `a l’imagerie m´edicale avec ou sans une biopsie compl´ementaire. L’imagerie m´edicale permet alors d’orienter le diagnostic et/ou d’´eliminer les autres types de l´esions possibles comme les h´emorragies ou les abc`es.
L’IRM est actuellement la technique la plus utilis´ee pour d´etecter et d´elimiter les tumeurs c´er´ebrales [130,142]. Souvent le scanner est r´eserv´e `a des situations d’urgence car il permet un examen rapide et facile `a obtenir alors que l’IRM permet d’obtenir des images beaucoup plus pr´ecises mais en un temps plus long. L’imagerie actuelle ne reconnait pas les cellules canc´ereuses mais met en ´evidence des tissus de forte densit´e (scanner) ou des zones d’accumulation anormale de liquide (IRM). Se pose alors le probl`eme des seuils de d´etection [61]. Des examens compl´ementaires comme une analyse sanguine ou une biopsie peuvent ˆetre effectu´es.
L’IRMest ´egalement un outil de choix pour d´eterminer le grade d’une tumeur :
— les tumeurs de bas grade pr´esentent un processus expansif visible parIRM. Si ces tumeurs ne pr´esentent pas de rehaussement apr`es l’injection d’un produit de contraste c’est parce que laBarri`ere H´emato-Enc´ephalique (BHE)n’est pas touch´ee. Levolume sanguin c´er´ebral (CBV)
est l´eg`erement augment´e dans la tumeur [59]. Pour ces tumeurs laSRMmet en ´evidence une diminution du pic deN-Ac´etylAspartate (NAA)et une augmentation de ceux de choline et de cr´eatine. On a parfois l’augmentation du pic lactate (cf Figure3.4),
— les tumeurs de haut grade, quant `a elles, sont pour la plupart h´et´erog`enes, les signaux T1et T2
de l’IRMsont plus marqu´es dans les zones n´ecros´ees et l’aspect de masse est marqu´e. LaBHE
´etant d´etruite, on a facilement un rehaussement grˆace au produit de contraste et leCBVlocal est tr`es sup´erieur `a la normale. LaSRMmontre sucessivement une augmentation marqu´ee de la choline, une diminution duNAAet un large pic lactate [62].
Strat´egies th´erapeutiques actuelles
Figure 3.4 – Deux spectres issues de laSRMet image issue de l’IRManatomique correspondante. Le spectre de gauche provient d’une zone saine (carr´e jaune sur l’image centrale provenant de l’IRM), le spectre de droite d’une zone pathologique (carr´e noir sur l’image centrale provenant de l’IRM) (source Carole Guillevin avec droits de reproduction).
3.4
Strat´egies th´erapeutiques actuelles
Apr`es le bilanIRMl´esionnel se pose la question des strat´egies th´erapeutiques `a adopter. La mise en jeu du pronostic fonctionnel d’une zone c´er´ebrale chez le patient `a cause de la tumeur provient de trois m´ecanismes qui peuvent se cumuler : vitesse de croissance de la tumeur sup´erieure aux capacit´es plastiques de la zone, augmentation de l’effet de masse sur les zones fonctionnelles proches de la tumeur et destruction des r´eseaux axonaux infiltr´es par cette derni`ere. La mise en jeu de son pronostic vital provient essentiellement de l’effet de masse li´e uniquement `a l’´evolution volum´etrique de la tumeur et de la transformation anaplasique.
Plusieurs types de traitements existent dans le but de stopper ou de limiter la croissance du
GDBG. Ces traitements peuvent ˆetre crois´es pour augmenter la qualit´e de vie et maximiser les chances de survie du patient. Ces th´erapies peuvent ˆetre syst´emiques c’est-`a-dire appliqu´ees `a tout l’organisme ou, au contraire, localis´ees.
La d´ecision d’effectuer une r´esection se prend en fonction de la croissance, des transformations, de la taille et de la localisation du gliome. C’est la plus invasive des m´ethodes usuelles. Une large ex´er`ese est r´ealis´ee en respectant les zones fonctionnelles du cerveau. Certains chirurgiens souhaitent avant tout limiter les alt´erations du tissu sain alors que d’autres veulent maximiser la part de tumeur enlev´ee. On parle d’optimisation du ratio b´en´efice/risque [15]. De nouvelles techniques proposent un mapping du cerveau du patient en consid´erant non plus uniquement l’individu lui-mˆeme mais l’ensemble de la cohorte afin de d´eterminer de mani`ere plus fiable les zones `a risque qui devront donc ˆetre enlev´ees [65]. Un bilan de toutes les fonctions cognitives est syst´ematiquement effectu´e avant et apr`es l’op´eration. Le but n’est pas seulement de limiter
Chapitre 3 — Gliome diffus de bas grade
le risque op´eratoire mais aussi de d´efinir les zones potentiellement l´es´ees afin de proposer une r´e´education adapt´ee [15]. La moyenne de survie des patients apr`es r´esection d’un gliome est de 6 `a 8 ans [133].
Les tumeurs ne pouvant pas ˆetre enlev´ees par chirurgie (trop profondes, trop diffuses ou trop grosses par exemple) n´ecessitent une prise en charge rapide du patient. La chimioth´erapie est alors mise en place comme apr`es une r´esection. Elle consiste `a injecter des substances chimiques par intraveineuse qui, g´en´eralement, ciblent les cellules en mitose. Elles cherchent alors `a les d´etruire ou `a stopper leur multiplication. Cette technique est possible car les cellules tumorales sont d´eg´en´er´ees et g´en´eralement plus sensibles aux variations et radiations que les cellules saines. La radioth´erapie est utilis´ee coupl´ee aux autres m´ethodes lorsque le gliome commence `a d´eg´en´erer. Son efficacit´e n’a jamais ´et´e clairement d´emontr´ee dans le cadre des gliomes de bas grade (augmente la survie sans progression mais pas la survie globale [15]). Son principe est d’exposer les cellules tumorales `a de forts rayonnements. Parmi ces m´ethodes on peut citer la radioth´erapie qui utilise un appareil externe pour irradier aux rayons X le patient (radioth´erapie en