Modélisation et étude du métabolisme énergétique cérébral. Applications à l'imagerie des gliomes diffus de bas grade.

THÈSE

Pour l'obtention du grade de

DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE POITIERS UFR des sciences fondamentales et appliquées

Laboratoire de mathématiques et applications - LMA (Poitiers) (Diplôme National - Arrêté du 25 mai 2016)

École doctorale : Sciences et Ingénierie des Systèmes, Mathématiques, Informatique (Limoges) Secteur de recherche : Mathématiques et applications

Présentée par :

Angélique Perrillat-Mercerot

Modélisation et étude du métabolisme énergétique cérébral. Applications à l'imagerie des gliomes diffus de bas grade.

Directeur(s) de Thèse : Alain Miranville, Rémy Guillevin Soutenue le 22 octobre 2019 devant le jury

Jury :

Président Luc Pellerin Professeur, Université de Poitiers

Rapporteur Jean-Noël Vallée Professeur et praticien hospitalier, Université de Picardie, Amiens Rapporteur Olivier Saut Directeur de recherche CNRS, INRIA, Université de Bordeaux Membre Alain Miranville Professeur, Université de Poitiers

Membre Rémy Guillevin Professeur et praticien hospitalier, Université de Poitiers Membre Jacques Demongeot Professeur et praticien hospitalier, Université de Grenoble Membre Jean-Pierre Françoise Professeur, Université Pierre et Marie Curie, Paris

Membre Frédérique Clement Directrice de recherche, INRIA, Université de Paris-Saclay

Pour citer cette thèse :

Angelique Perrillat-Mercerot. Modélisation et étude du métabolisme énergétique cérébral. Applications à l'imagerie des gliomes diffus de bas grade. [En ligne]. Thèse Mathématiques et applications. Poitiers : Université de Poitiers, 2019. Disponible sur Internet <http://theses.univ-poitiers.fr>

TH `

ESE

pour l’obtention du Grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSIT´E DE POITIERS

Facult´e des Sciences Fondamentales et Appliqu´ees Diplˆome National - Arrˆet´e du 25 Mai 2016

Ecole Doctorale : Sciences et Ing´enierie des Syst`emes, Math´ematiques, Informatique - SISMI Secteur de Recherche : Math´ematiques et applications

Pr´esent´ee par :

Ang´

elique PERRILLAT-MERCEROT

Mod´

elisation et ´

etude du m´

etabolisme ´

energ´

etique c´

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ebral.

Applications `

a l’imagerie des gliomes diffus de bas grade.

Directeurs de Th`ese : Alain MIRANVILLE

R´emy GUILLEVIN

Soutenue le 22 octobre 2019 Devant la Commission d’Examen

JURY

R´emy GUILLEVIN, PU-PH, Universit´e de Poitiers . . . Directeur Alain MIRANVILLE, Professeur, Universit´e de Poitiers . . . Directeur Olivier SAUT, Directeur de recherche, Universit´e de Bordeaux - Inria . . . Rapporteur Jean-No¨el VALL ´EE, PU-PH, Universit´e de Picardie Jules Verne . . . Rapporteur Fr´ed´erique CL ´EMENT, Directrice de recherche, Universit´e Paris-Saclay - Inria . . . . Examinatrice Jacques DEMONGEOT, PU-PH ´em´erite, Universit´e de Grenoble Alpes . . . .Examinateur Jean-Pierre FRANC¸ OISE, Professeur, Universit´e Pierre et Marie Curie . . . Examinateur

R´esum´e :

Mod´elisation et ´etude du m´etabolisme ´energ´etique c´er´ebral.

Applications `a l’imagerie des gliomes diffus de bas grade.

R´esum´e

Tout ce qui vit, naˆıt, se nourrit, se reproduit et meurt. Pour le cerveau, la question se complexifie car `a la survie des neurones s’ajoute le coˆut de l’activit´e c´er´ebrale. La question de la gestion ´energ´etique pour les neurones est particuli`ere car les cellules de notre cerveau ´evoluent de mani`ere concert´ee et non par comp´etition. On sait avec l’imagerie m´edicale que l’usine neuronale ne fonctionne pas uniquement grˆace au glucose; elle utilise d’autres apports ´energ´etiques tels que le lactate ou le glutamate pour soutenir sa production.

Lorsqu’une tumeur apparaˆıt, elle change le m´etabolisme ´energ´etique pour survivre et soutenir sa propre croissance. En particulier, les cellules canc´ereuses se fournissent en lactate et choisissent leur substrat pr´ef´er´e en fonction de l’oxyg`ene disponible. La mod´elisation math´ematique des substrats ´energ´etiques est un outil de choix pour d´ecrire et pr´edire de tels flux. Coupler ces mod`eles `a des donn´ees issues de l’IRM et de la SRM permet d’am´eliorer la prise en charge du patient pr´esentant un gliome.

Cette th`ese propose l’approche de plusieurs dynamiques en substrat dans le cerveau sain et gliomateux en se basant sur des syst`emes d’´equations : ´echanges locaux en lactate (EDO, syst`eme lent-rapide), ´echanges globaux en substrats (EDO), cycle glutamate/glutamine (EDR) et ´echanges en lactate en dimensions sup´erieures (EDP). Ces mod`eles sont expliqu´es, d´ecrits grˆace aux math´ematiques et permettent l’´elaboration de simulations ajust´ees selon des donn´ees patient ou issues de la litt´erature.

L’´energie est n´ecessaire au maintien de la vie. Mais si votre voisin consomme une partie de vos ressources, pouvez-vous encore esp´erer survivre?

Mots cl´es :

Cerveau, Gliome, M´etabolisme ´energ´etique, Substrats, Lactate, Spectroscopie par r´esonance magn´etique (SRM), Imagerie par r´esonance magn´etique (IRM), Mod´elisation, ´Equations diff´erentielles, Syst`eme lent-rapide.

Abstract :

Modeling and analysis of the energetic cerebral metabolism.

Applications to medical imaging of low-grade glioma.

Abstract

Everything that lives is born, eats, reproduces and dies. For the brain, the question is more complex because neurons have to survive and to support brain activity. Energy management is also particular because brain cells evolve together with no competition. Thanks to medical imaging, we know that neurons do not consume only glucose. They can use others energetic substrates such as lactate and glutamate as a power source. When a tumor appears, it changes the energetic metabolism to survive and support its own growth. In particular, cancer cells like to consume lactate. They also choose their favorite substrate based on the available oxygen.

Modeling of energy substrates is useful to describe and predict energetic kinetics and changes. Mathematical models could get with clinical and medical results to describe, explain or predict low grade glioma dynamics. They can help to characterize and quantify a tumor evolution, then leading to improve their therapeutical management. Exchanges between mathematics and MRI (and MRS) enable to get accurate data and to build suitable mathematical models.

This thesis deals with several approaches of substrates dynamics in healthy and gliomatous brains. These researches are based on systems of equations. We model local lactate exchanges (ODE, fast-slow systems), global substrates exchanges (ODE), glutamate/glutamine cycle (RDE) and local lactate exchanges in higher dimensions (PDE). We describe, analyze and give simulations of these models. Simulations are fitted on patient MRI data or literature data.

Energy is necessary to live. But if your neighbor consumes a part of your resources, can you still survive?

Keywords :

Brain, glioma, energetic metabolism, substrates, lactate, magnetic resonance spectroscopy (MRS), Magnetic Resonance imaging (MRI), modeling, equations, fast-slow system

Riassunto :

Modellizzazione e analisi del metabolismo energetico del cervello.

Applicazioni alle lastre mediche del glioma diffuso di basso grado.

Riassunto

Tutto ci`o che vive nasce, si nutre, si riproduce e muore. Per il cervello, la questione `e pi`u complessa perch´e i neuroni devono sopravvivere e sostenere l’attivit`a cerebrale. La gestione energetica cerebrale `e particolare anche perch´e le cellule cerebrali evolvono insieme, senza concorrenza. Inoltre, grazie alle immagini mediche, sappiamo che i neuroni non consumano solo del glucosio ma usano altri substrati energetici come il lattato o il glutammato.

Quando un tumore si stabilisce, cambia il metabolismo energetico del cervello per sopravvivere e sostenere la propria crescita. In particolare, cellule tumorali consumano del lattato e scelgono il loro substrato preferito basandosi all’ossigeno disponibile.

La matematica, e in particolare l’elaborazione di modelli matematici pu`o aiutarci a ottimizzare i dati disponibili, che possono essere, di volta in volta, delle propriet`a cellulare o delle lastre MRI o MRS. La modellizzazione dei substrati energetici potrebbe descrivere, spiegare o prevedere le dinamiche energetiche nel cervello.

Questa tesi tratta di diversi approcci della dinamica dei substrati nei cervelli sani e gliomatosi. Queste ricerche si basano su sistemi di equazioni. Modellizziamo scambi locali di lattato (ODE, sistemi fast-slow), scambi globali di substrati (ODE), ciclo glutammato/glutammina (RDE) e scambi locali di lattato in dimensioni superiori (PDE). Descriviamo, analizziamo e diamo simulazioni di questi modelli. Le simulazioni sono adeguate su dati MRI paziente o dati di letteratura.

Per vivere, l’energia `e una necessit`a. Ma se i Suoi vicini consumassero le Sue risorse, riuscirebbe ancora a sopravvivere?

Parole chiave :

Cervello, glioma, metabolismo energetico, substrati, latatto, magnetic resonance spectroscopy (MRS), Magnetic Resonance imaging (MRI), modellizzazione, equazioni, fast-slow systemi

Remerciements

Les remerciements constituent une ´etape difficile et pourtant importante du manuscrit de th`ese. En effet il aurait ´et´e impossible de mener `a bien un tel travail sans le soutien, la g´en´erosit´e, la bonne humeur et l’ouverture d’esprit de personnes d’origine et de formation diff´erentes. J’aimerais donc dans un premier temps remercier toutes les personnes avec lesquelles j’ai pu ´echanger, mˆeme succinctement durant cette th`ese, poss´edant ces qualit´es. A vous je dois l’h´et´eroclite diversit´e des th`emes abord´es durant ma th`ese.

Pour commencer, merci `a Olivier SAUT et Jean-No¨el VALLEE qui ont accept´e d’ˆetre les rapporteurs de cette th`ese et dont la relecture attentive n’a fait qu’am´eliorer ce manuscrit. Tout comme eux, merci `a Fr´ed´erique CLEMENT, Jacques DEMONGEOT, Jean-Pierre FRANCOISE et Luc PELLERIN d’avoir accept´e de prendre part `a ce jury et d’´evaluer ce travail. Toute ma gratitude va ´egalement `a Nicolas BOURMEYSTER et Anne-Karine BOUZIER-SORE qui sont les membres non-officiels de ce jury.

Je tiens `a remercier mes directeurs de th`ese, Alain MIRANVILLE et R´emy GUILLEVIN pour leurs qualit´es humaines exemplaires et pour m’avoir accord´e leur confiance, leur bienveillance et leur soutien. En particulier, merci `a Alain pour sa disponibilit´e, sa bonne humeur ainsi que ses relectures qui ne connaissent pas de limite et merci `a R´emy pour son int´egrit´e, les nombreuses opportunit´es qu’il a pu m’offrir et pour ses recommandations litt´eraires, historiques ou culturelles.

Une mention sp´eciale pour Nicolas BOURMEYSTER, qui a ´et´e mon troisi`eme co-directeur de th`ese. Merci `a toi pour avoir partag´e ton savoir, subi (en gardant le sourire) les aberrations biologiques que j’ai pu ´ecrire et travaill´e avec nous `a l’am´elioration de cette th´ematique de recherche. Merci `a Mathieu NAUDIN, pour son accueil, sa volont´e communicative, son altruisme et son aide au laboratoire et en dehors. Merci `a Paul DEQUIDT pour nos projets divers et nos moments d’absurde partag´es mais aussi pour avoir griff´e quelques pages. Je remercie ´egalement Carole GUILLEVIN qui a pu me guider sur certains points techniques de l’IRM. Toute ma reconnaissance va `a Ludovic BLANCHARD pour sa gentillesse, sa bont´e et son soutien. Une pens´ee pour Alexandre FENNETEAU qui a d´ej`a bien trouv´e sa place dans cette fine ´equipe. Comment regarder cette ´equipe sans se rappeler les travaux initi´es par Agn`es AUBERT et Robert COSTALAT qui nous r´eunissent aujourd’hui, merci `a eux.

J’aimerais exprimer toute ma gratitude aux membres permanents du LMA qui ont pu m’accueillir durant ces trois ann´ees. Merci `a Jocelyne ATTAB FAZILLEAU pour son œil affˆut´e sur mes cr´eations, tous ces projets que l’on a men´e `a bien ensemble et sa tol´erance face `a mes maniaqueries. Merci `a Laurence DI POI pour son dynamisme et sa passion. Merci `a Pierre-Yves LOUIS pour son aide avec la communication et toutes les possibilit´es qui en ont d´ecoul´ees. Merci `a Morgan PIERRE et Julien DAMBRINE grˆace `a qui j’ai pu pr´esenter `a une conf´erence de l’AIMS et avec qui j’esp`ere avoir d’autres projets. Merci `a Farida ENIKEEVA pour sa relecture attentive des parties statistiques pr´esent´ees ici. Merci aux personnes impliqu´ees dans l’´ecole doctorale : Samuel BOISSIERE et Alicia LECESVE de m’avoir soutenue comme repr´esentante des doctorants et, en restant dans la th´ematique de l’ED, merci `a Franc¸ois BATY-SOREL pour ses formations et tout ce qu’il fait pour les doctorants. Enfin un grand merci aux BIATSS de l’´equipe : Jocelyne encore une fois, Benoit METROT, Nathalie MONGIN, Brigitte BRAULT, Philippe AUGUSTIN et Myriam ANDRE. Merci ´egalement `a Christophe ROUILLON, `a son d´evouement pour les ´el`eves (on l’aura ce caf´e!), `a Janine MORISSET qui a bien ´et´e la seul `a se lever plus tˆot que moi mais toujours avec le sourire et `a Sophie HARDOUIN qui ne s’est jamais plaint de trop me connaitre. Leur travail n’est pas toujours reconnu `a leur juste valeur mais nous est pourtant essentiel. Merci pour votre aide multi-support.

Toute ma gratitude va ´egalement aux personnes impliqu´ees dans les ´echanges que j’ai pu avoir avec les d´epartements de math´ematiques de Pavie et de Milan. Merci `a Alessandra SARTI et Christine FERNANDEZ-MALOIGNE de m’avoir soutenue lors des d´emarches administratives et financi`eres. Grazie ai dipartimenti di matematica da Pavia e Milano di avermi accogliata. In particolare grazie a Abramo AGOSTI, Maurizio GRASSELLI, Elisabetta ROCCA e Pasquale CIARLETTA. Mi hanno sempre voluta bene e sono stati disposti ad aiutarmi e darmi consigli utili quando ne avevo bisogno. Grazie a loro di avere tollerato i miei errori (non solo quelli in italiano!).

I am very grateful to the GDR Mamovie, to the Laboratoire International Associ´e LYSM AMU CNRS ECM INdAM and to the European Campus of City-Universities (EC2U) for their financial support on my projects. Ce manuscrit a ´et´e pens´e dans les traboules, dans les calanques, sous les passages couverts, pr`es des falaises, en pleine ville rose et avec les escales de la Loire. Il a ´et´e r´edig´e en Wallonie, de quatre cˆot´es des Alpes, `a l’est et `a l’ouest de l’oc´ean atlantique et pr`es des mers de Chine. Il a ´et´e r´evis´e sur le lieu de naissance de Pythagore et d’Epicure (parakal´o Stylianos!). Merci `a ceux qui m’ont invit´ee, support´ee et accueillie durant ces ´etapes.

Et si on parlait des doctorants? Merci Mathieu, Paul, Marion CHOMMAUX, Wassim RHARBAOUI, Anh-Toan BUI LONG et Boubacar DIALLO pour leur implication dans divers projets communs avec autant d’´energie que de passion. Un agradecimiento muy especial a Carlos, por su apoyo y aliento. Merci `a mes cobureaux Marco, Abir et Fatma pour tous ces ´echanges culturels. Merci `a Benoit qui est l`a mˆeme quand il n’est pas l`a. Merci `a Amine qui est d’une gentillesse sans limite, thank to Shuiran, to her dynamism and her kindness (xi`exi`e xiˇaoh´ongm`ao!), merci `a Pietro qui n’aura jamais corrig´e autant d’italien au laboratoire, thank to Evi, Wafa and Grace for their communicative cheerfulness, merci `a Antoine pour m’avoir ´epaul´ee au pied lev´e. Une pens´ee aussi pour les doctorants hors S2IM avec qui j’ai pu ´echanger lors des ´ecoles d’´et´e et en particulier Zineb, C´eline, Pierre, Marouan et Hugo. Merci `a ceux de l’´ecole doctorale Bio-Sant´e de Poitiers qui m’ont bien accueillie malgr´e mes origines matheuses, sp´ecialement Alexia, Mathilde et C´eline.

Je profite de ces quelques lignes pour remercier ceux qui ont jou´e un rˆole important dans ma scolarit´e, Aur´elie LAURENT, Vincent BERTHET, Philippe CHAFFARD, Laurent PUJO-MENJOUET, L´eon Matar TINE et Pauline MAZZOCCO. Merci d’avoir partag´e vos passions avec moi. Dans l’autre sens merci `a mes ´el`eves de l’universit´e de Poitiers mais ´egalement `a ceux que j’ai pu aider durant ces ann´ees et `a ceux des divers projets de popularisation des math´ematiques (MATh.en.JEANS, Femmes & Sciences, Nombredor,etc.) pour tout ce que vous m’avez appris (plus sp´ecifiquement merci Antoine et Charles avec qui j’ai beaucoup ri!). Merci aux personnes motiv´ees, `a votre volont´e et `a votre bonne humeur!

Merci `a tout ceux qui m’ont aid´ee `a me vider l’esprit hors des laboratoires et en particulier `a Louis pour les moments d’escapade `a l’autre bout du village ou du globe, Eliane avec ses colis fabuleux, Gabriel aux sessions de psychanalyse de 7h et Julian parce que parfois rˆaler fait du bien. Thank to Qais, Simon and Albert for all the fits of laughter and crazy support.

Une pens´ee de plus ira `a ma famille qui, malgr´e toutes ces ann´ees d’´etudes, m’a soutenue dans les ´epreuves et s’est r´ejouie de mes succ`es. En particulier merci `a mes parents Philippe et Justine d’ˆetre compr´ehensifs et de m’avoir aid´ee `a organiser ce jour avec une main de maitre. Toute ma gratitude va `a ma soeur Coralie qui m’a ´egalement support´ee (au moins jusqu’`a la soutenance!) et a corrig´e ce manuscrit au stylo rouge. Merci `a mes oncles et tantes qui ont travers´e la France pour ma soutenance. Une pens´ee de plus pour Nathalie qui a ajout´e son pinceau. Grazie tanto ai miei nonni italiani che mi hanno svilupato il gusto per questa lingua. Grazie a Giuseppe e Giulia che subito mi hanno voluto bene e che mi hanno fatto apprezzare Milano.

Merci `a Ari-C´elestin d’avoir toujours ´et´e l`a et (presque!) toujours de bonne humeur. Merci `a Luma pour sa curiosit´e et ses farces. Ils sont ma dose quotidienne de bonne humeur et de bonheur.

Pour terminer cette liste, un merci de plus `a ceux qui ont pris le temps de relire ce manuscrit dans son ensemble. Et enfin, merci `a toi cher lecteur. Par tes pens´ees curieuses ou dans tes recherches studieuses tu auras su pour un temps donner vie `a ces lignes.

Post hoc : J’aimerais chaleureusement remercier toutes les personnes ayant d´eplac´e leurs cours, pris un jour de cong´e ou cumul´e les heures de route pour me soutenir lors de ce jour crucial. Il est g´en´eralement plus facile de trouver des excuses mais vous m’avez prouv´e que s’impliquer est toujours enrichissant.

“Toi seul m’a r´ev´el´e `a moi-mˆeme : car sans ton aide,je n’aurais connu de moi `a tout le mieux que mon ombre, que j’aurais regard´ee trembloter sur le mur, et dont j’aurais confondu les rˆeveries avec mes propres actes . . . Maintenant, tr`es ch`ere, comprends-tu ce que tu as fait pour moi? Et n’est-il pas un peu effrayant de songer qu’un infime concours de circonstances aurait pu nous empˆecher de nous rencontrer?”

Sommaire

Sommaire

Liminaires

Glossaire

Pr´eambule

1

Contexte biologique et physique

13

1 Cartographie c´er´ebrale 15

1.1 Physiologie du cerveau . . . 16

1.2 Activit´e neuronale. . . 24

1.3 Substrats et ´energie m´etabolique . . . 31

2 Investigations et acquisitions 39 2.1 Imagerie par r´esonance magn´etique - IRM . . . 40

2.2 Spectroscopie par r´esonance magn´etique - SRM . . . 47

2.3 Une ´etude sur cohorte de patients sains. . . 50

2.4 Comparaison avec la tomodensitom´etrie `a rayons X . . . 59

3 Gliome diffus de bas grade 61 3.1 Tumeurs c´er´ebrales . . . 62

3.2 Classification et ´evolution des gliomes . . . 64

3.3 D´etection et suivi . . . 67

3.4 Strat´egies th´erapeutiques actuelles. . . 69

3.5 Gliome et m´ecanismes ´energ´etiques . . . 70

2

Contexte historique

73

4.2 Moyen-ˆage et Renaissance . . . 76

4.3 De la Renaissance `a nos jours . . . 78

4.4 Quelques dates pour les gliomes . . . 79

Sommaire

5 Mod´elisation biomath´ematique du gliome 81

5.1 Int´erˆets . . . 82

5.2 Modalit´es . . . 83

5.3 Validation . . . 88

5.4 Limites . . . 90

5.5 Mod´elisation et imagerie des gliomes . . . 92

6 Cadre de l’´etude 95 6.1 La voie ouverte par Aubert & Costalat . . . 96

6.2 R´esultats . . . 97

6.3 Critiques et limites . . . 98

6.4 Conclusion transitoire . . . 99

3

Etudes 1D : des flux locaux `a globaux

101

8 Dynamique globale et croissance tumorale 131 8.1 Pr´esentation . . . 132

8.2 Etude analytique . . . 138

8.3 Simulations . . . 145

8.4 Conclusion de l’´etude . . . 153

8.A Param`etres pour les simulations . . . 154

9 Cycle glutamate/glutamine 157 9.1 Pr´esentation . . . 158

9.2 Etude analytique . . . 161

9.3 Simulations . . . 171

9.4 Conclusion de l’´etude . . . 177

10 Sur des cycles porteurs 179 10.1 Etat de l’art . . . 180

10.2 Une approche par mod´elisation . . . 181

Sommaire

4

Etudes avec consid´erations spatiales

185

11 Echanges locaux avec diffusion 187

11.1 Pr´esentation . . . 188

11.2 Existence, unicit´e et positivit´e des solutions . . . 190

11.3 Equilibre . . . 201

11.4 Simulations . . . 206

11.5 Conclusion de l’´etude . . . 208

12 Echanges locaux avec consid´erations g´eom´etriques 209 12.1 Pr´esentation . . . 210

12.2 Etude analytique . . . 215

12.3 Simulations . . . 224

12.4 Conclusion de l’´etude . . . 228

13 Consid´erations g´eom´etriques et m´ecaniques 229 13.1 Etat de l’art . . . 230

13.2 Une approche par mod´elisation . . . 232

13.3 Conclusion de la partie 4 . . . 234

Epilogue

5

Bibliographie & Annexes

241

A .2 Communications orales . . . 256

A .3 Communications avec support (poster & Eposter) . . . 257

A .4 Actes de popularisation . . . 258

Glossaire

Glossaire

ADN Acide D´esoxyribonucl´eiquee.19

ADP Ad´enosine Diphosphate.22,25,30–32

ANLS Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle (navette lactate entre astrocytes et neurones).35,94,96,

130,153,223

ANOVA Analysis Of Variance (analyse de la variance).48,51–55

ATP Ad´enosine Triphosphate.22–25,27–33,46,94,95,179,180,182

AVC Accident Vasculaire C´er´ebral.234

BHE Barri`ere H´emato-Enc´ephalique.14,35,44,66,101–105,185,186,207,208

BOLD Blood-Oxygen-Level Dependent (d´ependant du niveau d’oxyg`ene sanguin).95

CBF Cerebral Blood Flow (d´ebit sanguin c´er´ebral).33,34,44,94,103,104

CBV Cerebral Blood Volume (volume sanguin c´er´ebral).34,44,66

CHU Centre Hospitalier Universitaire.5,42–44,48,57,61,126,128,235

ECM Extracellular Matrix (matrice extracellulaire).16,208,226–228

EDO Equations Diff´erentielles Ordinaires.8,78,80,136,161,165,181,186,187,208,231

EDP Equations aux D´eriv´ees Partielles.7,185,186,207,209,212,226,231,232

FAD Flavine Ad´enine Dinucl´eotide.31,32

FADH2 Flavine Ad´enine Dinucl´eotide r´eduit.31–33

FID Free Induction Decay signal (d´ecroissance libre de l’induction).40

GABA Acide-γ-AminoButyrique.21,46,179

GDBG Gliomes Diffus de Bas Grade.5,8,64–67,78,126,130,235

GDP Guanosine Diphosphate.31,32

GTP Guanosine Triphosphate.31,32

Glossaire

IRM Imagerie par R´esonance Magn´etique.5,8,40–45,48,55,57,58,66,67,80,90,93,126,228,

233,235

LCR Liquide C´ephalo-Rachidien.14,16

LDH Lactate D´eshydrog´enase.33,35,68,69

MCT Monocarboxylate Transporters (transporteurs sp´ecifiques au lactate).7,34,69,96,97,234,

235

NAA N-Ac´etylAspartate.46,66,234

NAD Nicotinamide Ad´enine Dinucl´eotide.31,32,94,95,179

NADH Nicotinamide Ad´enine Dinucl´eotide r´eduit.30–33,94–96

OMS Organisation Mondiale de la Sant´e.63,64,77,96

PA Potentiel d’Action.26–28

RMN R´esonance Magn´etique Nucl´eaire.8,38–42

SNC Syst`eme Nerveux Central.14,16

SNP Syst`eme Nerveux P´eriph´erique.14,16

SRM Spectroscopie par R´esonance Magn´etique.7,8,45,46,48,58,64,66,67,69,95,107,126,128,

Pr´eambule

P .1

Motivations & Approche propos´ee

Aujourd’hui seconde cause de mortalit´e dans le monde apr`es les maladies cardio-vasculaires, le cancer est en premi`eres lignes de mire de la Recherche m´edicale actuelle. Parmi eux les gliomes, ou tumeurs de la glie, sont des tumeurs pour lesquelles la phase asymptomatique longue, la morphologie diffuse et le comportement adaptatif rendent les ´etudes particuli`erement difficiles, voire impossibles in vitro. Des progr`es consid´erables ont ´et´e effectu´es ces derni`eres ann´ees, tant au niveau biologique, avec une meilleure compr´ehension des m´ecanismes mol´eculaires et cellulaires d´efinissant le d´eveloppement tumoral, qu’au niveau clinique grˆace `a la mise en place de protocoles d´ecisionnels et th´erapeutiques mais aussi grˆace `a l’´evolution technologique des outils d’imagerie. Ces progr`es permettent aujourd’hui l’accumulation de donn´ees multimodales riches pour la caract´erisation de tumeurs. Mais ces donn´ees peuvent encore ˆetre optimis´ees. Depuis 2012 le

Centre Hospitalier Universitaire (CHU)de Poitiers propose un protocole d’Imagerie par R´esonance Magn´etique (IRM)particulier pour la d´etection, la caract´erisation et le suivi desGliomes Diffus de Bas Grade (GDBG). Ce protocole a ´et´e pens´e pour ˆetre optimal au sens o`u il r´epond au mieux aux besoins du praticien comme `a ceux du patient.

Au XX`eme si`ecle, la mod´elisation math´ematique s’est impos´ee comme un outil de choix pour la description, la caract´erisation et la pr´ediction du fonctionnement c´er´ebral `a plusieurs ´echelles. Elle permet entre autres de g´erer des donn´ees diff´erentes pour obtenir des informations compl´ementaires, de donner une premi`ere compr´ehension des dynamiques tumorales et de proposer des strat´egies th´erapeutiques optimis´ees et personnalis´ees. Depuis 2016, l’´equipe DACTIM-MIS (Data Analysis and Computations Through Imaging Modeling-Math´ematiques, Imagerie, Sant´e) du Laboratoire de Math´ematiques et Applications (LMA - UMR 7348) de l’Universit´e de Poitiers travaille conjointement avec leCHUde Poitiers et l’´equipe ICONES (Images COuleur, mouvemeNt, rElief et Surface) du laboratoire XLIM (UMR CNRS 7252) sur la recherche en traitement d’image, informatique et math´ematiques pour l’am´elioration de l’acquisition et de l’interpr´etation de donn´ees c´er´ebrales, en particulier en int´egrant la mod´elisation math´ematique.

Pr´eambule

Cette th`ese et le manuscrit qui en d´ecoule s’inscrivent parfaitement dans la volont´e d’utilisation de la mod´elisation math´ematique pour la compr´ehension de m´ecanismes biologiques et m´edicaux complexes tels que ceux li´es au d´eveloppement tumoral. Effectu´ee `a l’Universit´e de Poitiers, Laboratoire de Math´ematiques et Applications (LMA - UMR 7348) au sein de l’´equipe DACTIM-MIS, elle propose une approche par mod´elisation via syst`emes d’´equations des m´ecanismes ´energ´etiques c´er´ebraux. Le caract`ere pluridisciplinaire de cette ´equipe est particuli`erement appr´eci´e dans ces d´emarches, apportant des connaissances fondamentales dans chacun des domaines impliqu´es et permettant une repr´esentation juste des ph´enom`enes d’int´erˆet.

Les travaux pr´esent´es ici ont pour but la compr´ehension et l’analyse des ´echanges ´energ´etiques complexes s’effectuant entre les diverses cellules des cerveaux sains ou gliomateux. Ces ´echanges peuvent ˆetre de nature diff´erente en fonction des substrats d´ecrits et des conditions d’´etude et impactent fortement le d´eveloppement du gliome. Les d´emarches propos´ees dans ce manuscrit s’orientent autour de trois axes principaux,

— Synth`ese de l’apport de la mod´elisation math´ematique dans l’approche des comportements gliomateux, en particulier pour les ´echanges ´energ´etiques,

— Mod´elisations en 1D de flux en substrats ´energ´etiques dans le milieu c´er´ebral, analyse et simulations,

— Mod´elisations en dimension sup´erieure des ´echanges en lactate entre neurones et astrocytes, analyse et simulations.

Ce manuscrit de th`ese poss`ede un nombre important d’illustrations prot´eg´ees par des droits d’auteur. Toutes les sources sont indiqu´ees et les droits de reproductions obtenus. Lorsque cela n’est pas pr´ecis´e, les Figures sont des cr´eations originales, souvent bas´ees sur des ´el´ements libres de droits. Ces Figures ne sont pas reproductibles sans accord.

Par ailleurs, dans la suite du manuscrit, on indiquera avec le symbole › les Figures qui sont interactives sur la version num´erique. Une mise `a niveau des logiciels d´edi´es peut ˆetre n´ecessaire.

Remarque

P .2

Principales contributions

Cette th`ese fait l’objet de six publications, la plupart dans des journaux poss´edant un comit´e de relecture. De plus douze communications orales et cinq communications avec support, en franc¸ais et en anglais, ont ´et´e propos´ees sur ces mˆemes travaux. Les interventions les plus notables sont,

Principales contributions

— Des ´echanges constants avec des ´equipes de Milan et Pavie (Italie) ayant donn´e lieu `a 4 pr´esentations dans3 laboratoires diff´erents et durant un workshop entre 2018 et 2019. Ces ´echanges ont obtenu des bourses du Laboratoire International Associ´e LYSM AMU CNRS ECM INdAM et de l’European Campus of City-Universities (EC2U),

— Perrillat-Mercerot A., Guillevin C., Guillevin R. and Miranville A. What about lactate kinetic in a

(gliomatous) brain?, conf´erenci`ere invit´ee `a une session sp´eciale, The 12th AIMS Conference on

Dynamical Systems, Differential Equations and Applications, Taipei (Taiwan), Juillet 2018, — Perrillat-Mercerot A., Guillevin C., Guillevin R. and Miranville A. Mod`ele r´eduit pour la cin´etique

du lactate. 37`eme_{Colloque de la Soci´et´e Francophone de Biologie Th´eorique (SFBT), Poitiers,}

Juin 2017. Obtention du prix Delattre.

L’ensemble des contributions ´ecrites et orales est d´etaill´ee dans l’AnnexeA.

Les r´esultats principaux sont,

— une revue de mod`eles math´ematiques adapt´es au suivi de comportements gliomateux, mise en ´evidence de leur domaine d’application et de leurs limites (chapitre4, publications [C6], [C3] et [C2]),

— les ´etudes math´ematiques approfondies d’un syst`eme lent-rapide bien connu depuis 2005 sur les flux locaux en lactate, ´etudes men´ees en une dimension (chapitre7, publication [C7]) et en dimensions sup´erieures (chapitre11et12, publications [C8] et [C1]). Ces ´etudes prouvent le caract`ere bien-pos´e de l’approche,

— pour le syst`eme lent-rapide, une quantification des diff´erences de trajectoire des solutions du syst`eme global (ε > 0) et de celles du syst`eme limite (ε = 0) (chapitre7, publication [C7]), — une m´ethodologie pour l’obtention de r´esultats sur les solutions d’un syst`eme d’Equations

aux D´eriv´ees Partielles (EDP)(chapitre11et12, publications [C8] et [C1]),

— l’´etude math´ematique du cycle glutamate/glutamine mis en ´evidence par plusieurs auteurs (chapitre9, publication [C4]). Cette ´etude poss`ede un retard, nous prouvons donc l’existence, l’unicit´e et l’existence de bornes pour le couple de solutions des syst`emes initiaux et asymptotiques,

— une concordance entre des simulations du mod`ele en flux lactate locaux et des donn´ees de

Spectroscopie par R´esonance Magn´etique (SRM)pour le suivi lactate provenant de gliomes (chapitre7, publication [C7]),

— une concordance entre des simulations des mod`eles pr´esent´es et des donn´ees in vivo des substrats reli´es (chapitres8et9, publications [C5] et [C4]),

— la mise en ´evidence de l’importance des ´echanges lactate dans la croissance tumorale en comparaison aux ´echanges cellulaires d’autres substrats (chapitres7et8, publications [C7] et [C5]). En d´ecoule la proposition des transporteurssp´ecifiques au lactate (MCT)comme des cibles th´erapeutiques de premier choix.

Pr´eambule

P .3

Organisation du manuscrit

Ce manuscrit se d´ecoupe en quatre parties et treize chapitres. Les deux premi`eres parties fournissent un ´etat des lieux biologique, physique et historique des connaissances li´ees `a l’´etude desGDBG. Les deux derni`eres parties pr´esentent des approches par mod´elisation effectu´ees durant la th`ese et d´ecoulant des connaissances actuelles. Enfin une conclusion propose un bilan et des perspectives de ces travaux.

La premi`ere partie pr´esente le contexte biologique et physique au travers de trois chapitres : cartographie c´er´ebrale, investigations et acquisitions puis gliome diffus de bas grade. Le premier chapitre propose une revue des connaissances sur la physiologie c´er´ebrale, l’activit´e neuronale, les substrats et ´energies m´etaboliques alors que le deuxi`eme pr´ecise les bases physiques de la

R´esonance Magn´etique Nucl´eaire (RMN), de l’IRMet de laSRMpermettant la quantification des m´etabolites. Enfin le dernier chapitre donne les d´efinitions li´ees au gliome, `a sa classification, son ´evolution, ses rapports aux substrats ´energ´etiques et les traitements possibles.

La deuxi`eme partie explique le contexte historique d’une telle d´emarche en trois chapitres : ´etat des lieux historique des connaissances, mod´elisation biomath´ematique du gliome et cadre de l’´etude. Le premier chapitre d´ecrit les grandes d´ecouvertes sur le fonctionnement et les structures c´er´ebrales de l’Egypte antique `a nos jours. Le deuxi`eme donne les bases de la mod´elisation math´ematique, en particulier dans le cas des gliomes et le dernier chapitre pr´esente les riches travaux d’Aubert et Costalat qui sont `a l’origine de ceux pr´esent´es ici.

La troisi`eme partie propose plusieurs ´etudes bas´ees sur des syst`emes d’Equations Diff´erentielles Ordinaires (EDO)en quatre chapitres. Le premier chapitre d´ecrit les flux lactate locaux entre cellule et sang alors que le deuxi`eme chapitre se base sur ces premiers travaux pour expliquer les flux globaux en oxyg`ene, lactate et glucose entre les diverses populations cellulaires tumorales. Le troisi`eme chapitre pr´esente une mod´elisation du cycle en glutamate/glutamine entre un neurone et l’astrocyte qui lui est adjacent grˆace `a des ´equations `a retard. Le dernier chapitre de cette partie est une ouverture sur la mod´elisation conjointe de ces deux types de flux.

La quatri`eme et derni`ere partie contient plusieurs ´etudes en dimension sup´erieure avec ou sans consid´erations g´eom´etriques grˆace `a trois chapitres. Le premier chapitre propose une approche de type r´eaction-diffusion `a la mod´elisation des flux lactate locaux entre une cellule et le sang. Le deuxi`eme chapitre propose une approche g´eom´etrique de ces mˆemes flux. Le troisi`eme chapitre propose une ouverture sur les approches en dimension sup´erieure de ces mˆemes flux avec des consid´erations m´ecaniques.

Notations

L’ensemble des chapitres est pr´esent´e dans la FigureP.1, soulignant les relations liant ces travaux.

XXXXX

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XXXXX

XXXXX

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XXXXX

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XXXXX

XXXXX

XXXXX

Figure P.1 – › Organigramme du manuscrit. Les int´eractions entre les diff´erents chapitres et parties sont expliqu´ees dans le texte. Dans la version num´erique, les diff´erents chapitres sont directement accessibles depuis leur icone (hyperliens).

P .4

Notations

On note_{< · , · > le produit scalaire L}2usuel, etk · k la norme associ´ee. Plus g´en´eralement,

k · kX d´esigne la norme pour un espace de BanachX donn´e. Les lettres c, c′etc′′d´esignent des

constantes g´en´eralement positives. Ces constantes peuvent varier d’une ligne `a l’autre. Ces remarques sont particuli`erement importantes pour les chapitres11et12.

1

Contexte biologique et physique

“On fait la science avec des faits, comme on fait une maison avec

des pierres; mais une accumulation de faits n’est pas plus une science

qu’un tas de pierres n’est une maison.”

Chapitre 1

Cartographie c´er´ebrale

R´esum´e

Afin de pouvoir aborder sereinement notre probl´ematique, nous mettons en place dans ce chapitre une cartographie du cerveau et introduisons ´egalement le vocabulaire n´ecessaire `a la compr´ehension des faits biologiques qui nous int´eressent.

La premi`ere partie sera d´edi´ee `a l’organisation c´er´ebrale `a diff´erents niveaux, la seconde partie proposera les notions d’activit´e neuronale et de budget ´energ´etique puis la troisi`eme partie aura pour th´ematique les substrats et l’´energie m´etabolique.

Contenu succinct

1.1 Physiologie du cerveau . . . . 16

1.2 Activit´e neuronale . . . . 24

1.3 Substrats et ´energie m´etabolique . . . . 31

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

1.1

Physiologie du cerveau

1.1.1

Niveau d’organisation crˆanien

La boite crˆanienne (ou≪crˆane≫) rassemble les os de la tˆete et plus particuli`erement la partie

du squelette destin´ee `a prot´eger l’enc´ephale (cf Figure1.1a). Elle abrite principalement l’enc´ephale baignant dans leLiquide C´ephalo-Rachidien (LCR)ou liquide c´er´ebro-spinal. Ce liquide, produit `a partir du sang, sert d’amortisseur et prot`ege l’enc´ephale des mouvements et des chocs. Mˆeme s’il est compos´e `a99 % d’eau, Il sert ´egalement `a transporter les nutriments, les hormones et `a ´evacuer les d´echets [74].

L’enc´ephale `a proprement parler est compos´e du cerveau, du cervelet et du tronc c´er´ebral. Le cervelet joue un rˆole dans la synchronisation et la pr´ecision des mouvements alors que le tronc c´er´ebral est un centre de passage des voies motrices et sensitives. Ce dernier est prolong´e le long de la colonne vert´ebrale par la moelle ´epini`ere. L’enc´ephale p`ese en moyenne plus de1.5 kg pour un volume de1430 cm3<sub>. L’ensemble form´e par l’enc´ephale et la moelle ´epini`ere est nomm´eSyst`eme</sub>

Nerveux Central (SNC)en opposition auSyst`eme Nerveux P´eriph´erique (SNP)form´e des ganglions et nerfs externes `a ces localisations [W1].

Sur la tˆete apr`es la peau, l’apon´evrose, le p´erioste et le crˆane, les m´eninges prot`egent le cerveau en limitant les frottements (cf Figure1.1b). Celles-ci sont compos´ees de trois couches successives : la dure-m`ere en contact avec les os, l’arachnoide et la pie-m`ere contenant le LCR. Les villosit´es arachnoidiennes permettent les ´echanges entre les vaisseaux sanguins et le LCR. La paroi de ces vaisseaux sanguins est tr`es dense et permet la filtration des diverses toxines, cette paroi est nomm´eeBarri`ere H´emato-Enc´ephalique (BHE)[W1].

(a) Boite crˆanienne. (b) Enveloppe de l’enc´ephale.

Figure 1.1 – Sch´emas de l’enc´ephale. (a) Sch´ema de la boite crˆanienne en vue sagittale, (b) Les couches

de l’enveloppe de l’enc´ephale (Wikip´edia - CC BY 3.0.). Plusieurs structures sont pr´esentes pour prot´eger l’enc´ephale (os,LCR, m´eninges, etc.).

Physiologie du cerveau

1.1.2

Niveau d’organisation c´er´ebral

Le cerveau est compos´e de deux h´emisph`eres reli´es par le corps calleux. Chez seulement10 % des personnes leurs rˆoles sont ´equivalents ou invers´es, chez les autres c’est l’h´emisph`ere gauche qui pr´edomine. On a alors une structure quasi-sym´etrique mais une lat´eralisation fonctionnelle [74]. Le corps calleux est une commissure transversale dans le cerveau permettant la communication des deux h´emisph`eres. L’enc´ephale est constitu´e de quatre lobes externes (cf Figure1.2,a) : le lobe frontal, le lobe temporal, le lobe pari´etal et le lobe occipital. L’analyse fonctionnelle des lobes ne sera pas trait´ee ici.

(a) Les lobes externes. (b) Le syst`eme limbique.

Figure 1.2 – Sch´emas du niveau d’organisation c´er´ebral. (a) Les lobes frontal, temporal, pari´etal et occipital

(modifi´e depuis Servier Medical Art - CC BY 3.0.), (b) Le syst`eme limbique (modifi´e depuis Servier Medical Art - CC BY 3.0.). Les diverses zones du cerveau appel´ees lobes sont le lieu de diverses fonctions.

Deux autres zones notables internes existent :

— l’insula : situ´ee sous le lobe temporal et le lobe pari´etal, l’insula est compos´ee de plus de douze aires diff´erentes et impliqu´ee dans la r´egulation de la temp´erature corporelle et la conscience de soi,

— le syst`eme limbique : constitu´e de l’hippocampe, de l’amygdale, de l’hypothalamus, du septum et du fornix, il est impliqu´e dans la gestion des ´emotions et de la m´emoire. Il est repr´esent´e sur la Figure1.2,b.

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

1.1.3

Niveau d’organisation cellulaire

Dans le cerveau on retrouve plusieurs types de cellules qui sont regroup´ees en deux cat´egories : les neurones et les cellules gliales (aussi nomm´ees glie ou nervoglie). Les cellules gliales sont compos´ees des astrocytes, des oligodendrocytes, des ependymocytes et de la microglie. On retrouve ´egalement, en contact avec ces cellules, les capillaires sanguins. Le cerveau est compos´e d’environ 1012_{neurones et de3 `a 10 fois plus de cellules gliales selon les sources. Ces cellules baignent dans}

un milieu extracellulaire compos´e de lamatrice extracellulaire (ECM)et de liquide interstitiel qui les entoure et aide les ´echanges entre-elles. L’ECMest form´ee de macromol´ecules :

— les collag`enes et l’´elastine qui sont des prot´eines fibreuses tr`es volumineuses impliqu´ees dans la structure et l’´elasticit´e du millieu extracellulaire,

— des glycoprot´eines moins volumineuses permettant l’adh´erence cellulaire,

— des prot´eoglycanes tr`es hydrat´es souvent consid´er´es comme le gel de remplissage de l’ECM. Le liquide interstitiel, quant `a lui, est form´e de90 % d’eau.

Parmi les cellules gliales, on retrouve :

— les astrocytes qui sont les plus grosses cellules du tissu nerveux et qui peuvent ˆetre en contact avec les capillaires sanguins ou entourer les neurones. Ils sont pr´esents uniquement dans le SNC et leur morphologie change en fonction de leur place dans le cerveau. Ils synth´etisent et r´egulent les compos´es chimiques permettant de relayer l’information entre neurones, maintiennent l’´equilibre et la composition du milieu extra-cellulaire et permettent les transmissions d’oxyg`ene et de glucose du sang aux neurones mais aussi l’´evacuation des d´echets des neurones vers le sang. Ils peuvent ˆetre connect´es deux `a deux par des jonctions communicantes et ainsi ´echanger des m´etabolites. Ils ont un rˆole de protection du SNC

et assurent ´egalement la mise en place des neurones lors du d´eveloppement [139]. Leurs ´equivalents dans leSNPsont les cellules satellites,

— les oligodendrocytes qui sont plus petits que les astrocytes et poss`edent moins de prolongements cytoplasmiques. Ils se retrouvent uniquement dans leSNCo`u ils forment des gaines de my´eline et prot`egent les neurones. Cette gaine de my´eline peut ˆetre renouvel´ee jusqu’`a trois fois en24 heures [152]. Des amincissements de cette gaine existent et sont not´es nœuds de Ranvier. Un seul oligodendrocyte peut prot´eger plusieurs axones de neurones diff´erents alors que leurs ´equivalents dans leSNP, les cellules de Schwann, sont telles qu’une cellule de Schwann ne peut prot´eger qu’un axone,

— les ´ependymocytes, uniquement dans leSNC, qui forment les parois des cavit´es et produisent leLCR,

— la microglie qui repr´esente les cellules immunitaires du syst`eme nerveux. Elle prot`ege le cerveau des infections et dommages externes et peut engloutir les cellules mortes et autres

Physiologie du cerveau

produits de d´egradation du m´etabolisme c´er´ebral. Elle aide ´egalement `a la mise en place des synapses lors de la cr´eation du syst`eme nerveux [152].

On compte environ21 `a 29 milliards d’oligodendrocytes, 5 `a 9 milliards d’astrocytes, 1.8 `a 2 milliards de cellules microgliales et21 `a 26 milliards de neurones dans un cerveau sain [64]. La Figure1.3

montre les cellules c´er´ebrales fonctionnant de mani`ere concert´ee.

Figure 1.3 – Sch´ema du niveau d’organisation cellulaire. Les neurones (en jaune), astrocytes (en vert),

oligodendrocytes (en violet) et la microglie (en bleu) travaillent en synergie pour leur survie et la transmission de l’information c´er´ebrale (modifi´e depuis Servier Medical Art - CC BY 3.0.).

Les neurones sont constitu´es, comme toutes les cellules animales, d’un noyau, d’une membrane cellulaire, d’un cytoplasme et d’organites comme les mitochondries impliqu´ees dans la respiration cellulaire. Ils poss`edent ´egalement un axone et des dendrites (cf Figure1.4a). Les dendrites sont des prolongements du neurone par dichotomies successives alors que l’axone est un long prolongement fibreux du neurone pouvant atteindre plus d’un m`etre et se terminer par une arborisation. Au bout de l’axone on trouve parfois la jonction entre deux neurones permettant les ´echanges et nomm´ee synapse. L’ensemble de ces axones est prot´eg´e par les gaines de my´eline. De mani`ere structurelle on distingue selon leur polarit´e : les neurones unipolaires (essentiellement sensoriels), bipolaires (sensoriels) et multipolaires (moteurs et sensoriels) en fonction du nombre de neurites (axone et dendrites) provenant directement du corps cellulaire (cf Figure1.4b). Les neurones sont des cellules nerveuses excitables qui ont une longue dur´ee de vie de l’ordre de la vie humaine [W1]. Ils n´ecessitent un approvisionnement continu en oxyg`ene et en glucose.

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

(a) Composition du neurone. (b) Diff´erent types de neurone.

Figure 1.4 – Sch´emas de neurones. (a) Sch´ema de la composition neuronale (modifi´e depuis Servier Medical

Art - CC BY 3.0.), (b) Sch´ema des diff´erents types de neurones (modifi´e depuis Servier Medical Art - CC BY 3.0.). De gauche `a droite un neurone unipolaire, un neurone bipolaire et un neurone multipolaire.

Le cerveau est compos´e de substance grise (externe) aussi not´e cortex contenant surtout le corps des neurones et de substance blanche (interne) form´ee des axones my´elinis´es [74]. D’un point de vue macroscopique, les axones constituant la substance blanche forment des fibres de diam`etres diff´erents appel´es faisceaux. Ces faisceaux se divisent en trois cat´egories [109] :

— les fibres projectives ´etablissant un lien entre le cortex et les autres structures, — les fibres associatives assurant les connexions intra-h´emisph´eriques,

— les fibres commissurales assurant les connexions inter-h´emisph´eriques.

1.1.4

Niveau d’organisation intracellulaire

Les organites sont les diff´erentes structures sp´ecialis´ees pr´esentes dans le cytoplasme d’une cellule et d´elimit´ees par une membrane intracellulaire. Les principaux organites sont :

— le noyau. Il contient l’essentiel du mat´eriel g´en´etique et est entour´e du nucl´eole,

— les r´eticulums endoplasmiques. Compos´es de replis et de tubules membranaires d´elimitant une partie interne, ils participent `a la synth`ese et `a la maturation de prot´eines et de lipides, — l’appareil de Golgi. Il est impliqu´e dans la synth`ese des s´ecr´etions cellulaires mais aussi dans

le tri, la modification et le transport des mol´ecules produites par la cellule,

— les mitochondries. Elles ont un rˆole dans la synth`ese ´energ´etique de la cellule mais aussi dans la r´egulation du cycle cellulaire. Elles poss`edent un g´enome qui leur est propre.

Ces organites sont entour´es de cytoplasme constitu´e de cytosol (milieu semi-liquide) et d’un cytosquelette. Ce dernier est compos´e d’actine, de filaments interm´ediaires et de microtubules

Physiologie du cerveau

et forme un r´eseau fibreux. Une membrane plasmique, g´en´eralement constitu´ee d’une bicouche lipidique et de prot´eines, d´elimite la cellule. La Figure1.5sch´ematise une cellule eucaryote.

Figure 1.5 – Sch´ema du niveau d’organisation des organites. On retrouve les organites principaux. Le noyaux

(1) entour´e du nucl´eole (2), les r´eticulums endoplasmiques (3 et 4), l’appareil de Golgi (5) et les mitochondries (6). Le cytoplasme (7) et la membrane (8) sont ´egalement reconnaissables. (modifi´e depuis Wikip´edia - CC0 1.0.).

1.1.5

Niveau d’organisation macromol´eculaire

Les mol´ecules sont des structures de base de la mati`ere et les macromol´ecules sont des polym`eres constitu´es de petites mol´ecules organiques (appel´ees monom`eres). Les macromol´ecules les plus connues sont les polysaccharides comme l’amidon, les prot´eines et les acides nucl´eiques comme l’ADN. Les prot´eines sont des chaines d’acides amin´es constituant entre55 % et 85 % des macromol´ecules pr´esentes dans notre organisme. Elles ont des fonctions structurelles, de transport, r´egulatrices, r´eceptrices, motrices, de d´efense, de stockage ou catalytiques.

Les enzymes sont des prot´eines avec une fonction catalytique. Elles agissent selon la r´eaction [122] : E+S⇆kv ks ES_→ kp E+P,

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

On a alors,

[ES] = [Enz][S]

Km+ [S]

,

o`u[Enz] est la concentration en enzyme qu’elle soit seule ou en complexe [ES] et

Km =

kv+ kp

ks

,

est la constante de Michaelis-Menten.

L’activit´e d’une enzyme est li´ee `a la pr´esence dans sa structure d’un ou plusieurs sites ayant la forme de sillons ou de cavit´es appel´es sites actifs. Les mol´ecules ou ligands d´efinis comme substrat pour une enzyme se fixent sur ces sites actifs en formant des interactions de surface. Pour cette raison, les enzymes sont g´en´eralement sp´ecifiques `a une r´eaction donn´ee. Ces sites favorisent la r´eaction et donnent `a l’enzyme sa fonction catalytique. Leur activit´e est optimale pour une temp´erature, une pression et un pH particuliers. Ainsi un pH normal ne varie qu’entre7.2 et 7.4 alors qu’un pH en dessous de6.6 n’est pas compatible avec la vie. La localisation de l’enzyme dans une cellule peut modifier consid´erablement son activit´e [122].

Outre ses sites actifs, une enzyme peut poss´eder des sites de r´egulation allost´eriques. Ce sont des sites de liaison diff´erents des sites actifs qui interagissent avec des ´el´ements de l’environnement de l’enzyme. La liaison de ces sites avec ces ´el´ements pr´ecis induit une modification de la dynamique de l’enzyme affectant les sites actifs en modifiant par cons´equent la vitesse des r´eactions reli´ees. Ces sites secondaires permettent ainsi d’activer ou d’inhiber les propri´et´es enzymatiques. Des r´eactions enzymatiques allost´eriques avec les substrats (respectivement les produits) de la r´eaction provoquent des boucles de r´egulation (respectivement r´etror´egulation) ayant un effet direct sur les flux.

Il existe ´egalement des inhibiteurs enzymatiques pouvant ˆetre de deux types : comp´etitifs et non-comp´etitifs :

— les inhibiteurs comp´etitifs sont des substances poss´edant des similitudes structurelles avec le substrat et pouvant ainsi se fixer sur un site actif libre `a la place de ce dernier. L’inhibiteur comp´etitif bloque alors la r´eaction initialement catalys´ee,

— les inhibiteurs non-comp´etitifs sont allost´eriques. Ils se lient `a un site secondaire et empˆechent la formation du produit, en diminuant la vitesse de la r´eaction.

La plupart des enzymes agissent en chaine, le produit des unes est le substrat des autres et certains compos´es n’apparaissent pas dans le milieux extracellulaire [122]. De plus certains substrats et lipides ont un effet protecteur sur des enzymes cibl´ees, allongeant leur dur´ee de vie.

Physiologie du cerveau

1.1.6

Niveau d’organisation mol´eculaire

Le cerveau est un milieu fortement ionis´e et la composition en ions `a l’int´erieur et `a l’ext´erieur des neurones est diff´erente. Ainsi le milieu neuronal est charg´e en particulier en ions potassium (K+), phosphate (PO3−₄ ) et prot´eines charg´ees n´egativement alors que le milieu extra-cellulaire est charg´e en ions sodium (N+

a) et chlore (Cl−). La composition ionique du milieu extracellulaire est

r´egul´ee entre autres par les astrocytes. Les membranes plasmiques sont en partie perm´eables aux ´echanges ioniques. Divers canaux plac´es sur ces membranes permettent de laisser entrer ou sortir les ions selon les conditions d’activation. Les ions calcium (Ca2+_{) sont ´egalement pr´esents, plus}

fortement en milieu extracellulaire que cytoplasmique. Ils jouent un rˆole important au niveau des synapses.

On remarque ´egalement dans le cerveau la pr´esence de neurotransmetteurs, c’est-`a-dire de compos´es chimiques lib´er´es par les neurones et la glie qui agissent sur les autres neurones. Ils sont synth´etis´es et stock´es dans des v´esicules au niveau des synapses, dans le neurone pr´esynaptique. Ces neurotransmetteurs sont lib´er´es lors de stimulations, poss`edent des r´ecepteurs sp´ecifiques et sont facilement d´egrad´es ou captur´es par les cellules avoisinantes. Leur action n’est pas seulement locale puisqu’ils peuvent se d´eplacer dans l’espace extracellulaire [64]. Les neurotransmetteurs peuvent ˆetre excitateurs ou inhibiteurs selon s’il favorisent ou non la d´epolarisation de la membrane.

Dans le cerveau les neurotransmetteurs usuels majeurs sont :

— l’ac´etylcholine (excitateur) qui relaie les messages li´es au contrˆole du mouvement et de la m´emoire,

— la dopamine (excitateur) qui relaie les messages li´es au mouvement, `a la posture et `a l’humeur, — l’Acide-γ-AminoButyrique (GABA) (inhibiteur) qui est li´e par exemple `a la vision et `a la

relaxation,

— le glutamate (excitateur) li´e `a l’apprentissage et `a la m´emoire, — la noradr´enaline (excitateur) li´ee `a la vigilance et l’attention, — la s´erotonine (excitateur) li´e `ae l’´equilibre psycho-affectif.

Ces neurotransmetteurs sont impliqu´es dans l’activit´e neuronale. La concentration de ces divers m´etabolites et leur ´evolution peuvent servir de crit`eres pour juger de l’´etat d’un tissu (sain ou pathologique) [150].

Le glutamate est l’excitateur majeur et peut ˆetre consid´er´e comme omnipr´esent et constant dans une premi`ere approche du cerveau adulte [71, 18]. Contrairement `a la plupart des neurotransmetteurs, les neurotransmetteurs de type acide amin´es comme le glutamate sont, en grande majorit´e, r´eutilis´es par les cellules [18]. Il existe en fait un cycle glutamate/glutamine.

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

La glutamine est d’abord produite dans l’astrocyte, transf´er´ee dans le neurone pr´e-synaptique, transform´ee en glutamate (par la glutaminase 1, GLS1), excr´et´ee au niveau de la synapse, recaptur´ee par l’astrocyte et retransform´ee en glutamine. Ainsi plus de80 % du glutamate utilis´e au niveau de la synapse provient d’un recyclage [71], le d´eficit est combl´e par une prise astrocytaire en glutamine via le sang [131]. La transformation du glutamate en glutamine se fait selon la relation :

Glutamate+ NH3+ ATP ⇐⇒ Glutamine + ADP + Pi.

o`u la transformation d’Ad´enosine Triphosphate (ATP)enAd´enosine Diphosphate (ADP), comme expliqu´e ci-apr`es, correspond `a une consommation d’´energie (voir1.2.2). La glutamine-synthase permet la transformation du glutamate en glutamine et est sp´ecifique aux astrocytes. Au contraire des astrocytes, les neurones ne peuvent pas synth´etiser de glutamine [71].

1.2

Activit´

e neuronale

La transmission d’informations est une des activit´es principales au sein du cerveau, mais comment un message est-il transmis d’un bout `a l’autre de l’enc´ephale? Quel coˆut ´energ´etique a une telle op´eration? De plus, le cerveau a les plus fortes demandes ´energ´etiques du corps humain (environ20 % du glucose sanguin pour 2 % de la masse corporelle [18]). Or les neurones ne stockent pas de substrat [137]. On peut alors se demander comment les besoins ´energ´etiques c´er´ebraux sont g´er´es.

1.2.1

Echanges cellulaires; une membrane passive et active

Il existe des m´ecanismes de passage `a travers la membrane des cellules qui permettent l’entr´ee et la sortie de m´etabolites. On parle de transport passif s’il n’y a pas consommation d’´energie, actif sinon.

Les transports passifs sont de trois types :

— `a diffusion simple, qui se produit lorsqu’il n’y a pas de mouvement de la membrane. Le m´etabolite se diffuse alors `a travers la membrane jusqu’`a obtenir l’´equilibre des concentrations de part et d’autre de cette derni`ere. Le m´etabolite doit ˆetre soluble dans la membrane, donc ˆetre assez petit et de pr´ef´erence apolaire. C’est le cas des gaz, comme le gaz carbonique, et parfois de l’eau. Sa cin´etique est repr´esent´ee en vert sur la Figure1.6,

— `a diffusion facilit´ee, qui se fait ´egalement suivant le gradient de la concentration. Une ou plusieurs glycoprot´eines aident au transport du m´etabolite. On parle alors de prot´eine

Activit´e neuronale

porteuse (ou transporteur) dans le premier cas, de canal ionique dans le second. Ces m´ecanismes de passage sont rapides, sp´ecifiques et modulables au sens o`u le transport peut avoir ou ne pas avoir lieu selon les conditions externes et ce, mˆeme si les prot´eines n´ecessaires sont pr´esentes. La vitesse de passage est r´egie par des ´equations du type Michaelis Menten. Sa cin´etique est repr´esent´ee en rouge sur la Figure1.6,

— par osmose, qui est la pression conduisant `a la mise en place d’une concentration mol´eculaire identique de part et d’autre de la membrane. Cette force correspond `a des ´echanges aqueux. Il existe ´egalement des d´eformations de la membrane plasmique permettant l’entr´ee (endocytose) ou la sortie (exocytose) de mol´ecules ou de particules au sein des v´esicules.

Figure 1.6 – Vitesses compar´ees des diffusions simples (en vert) et facilit´ees (en rouge) en fonction de la

concentration de la mol´ecule transport´ee pour le transport d’un seul solut´e. Pour la diffusion simple, la vitesse de diffusion dans le domaine de viabilit´e est proportionnelle `a la concentration de la mol´ecule transport´ee. Pour la diffusion facilit´ee, cette vitesse est r´egie par une constante de fixation (Km) suivant des ´equations

de type Michaelis-Mentens. On a alors un ph´enom`ene de saturation. Pour des concentrations trop ´elev´ees, l’int´egrit´e de la cellule est mise en jeu.

Les transports actifs peuvent ˆetre primaires ou secondaires selon la mani`ere dont ils consomment de l’´energie. Seuls les ions tels que le Na+_{, le Ca}2+_{, K}+ _{ou H}+ _{peuvent ˆetre transport´es avec}

consommation d’´energie sous forme d’ATP (voir 1.2.2) contre leur gradient de concentration c’est-`a-dire du milieu faiblement concentr´e vers le fortement concentr´e. C’est un transport actif primaire. Dans les autres cas c’est la diff´erence de potentiel ´electrochimique qui va g´erer l’ouverture et la fermeture des pompes. On parle d’uniport si un ion est transport´e, de symport si deux ions sont transport´es dans le mˆeme sens ou d’antiport si deux ions sont transport´es en sens inverses (cf Figure

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

1.7). Ces m´ecanismes de passage de la membrane permettent de r´eguler la composition c´er´ebrale tr`es riche en ions.

Figure 1.7 – Sch´ema des transports actifs secondaires. De gauche `a droite, uniport, symport et antiport. Dans

les cas du symport et de l’antiport, les m´etabolites ne peuvent traverser la membrane que de mani`ere coupl´ee (modifi´e depuis Servier Medical Art - CC BY 3.0.).

1.2.2

Budget ´energ´etique

Les diverses cellules du cerveau sont assimilables `a des processus thermodynamiques ouverts. Entre elles et avec le milieu extracellulaire ont alors lieu des ´echanges incessants d’´energie. On peut ainsi d´efinir l’´energie libre qui correspond `a la fonction d’´etat thermique qui, `a temp´erature et volume constant et pour une transformation r´eversible, donne le travail susceptible d’ˆetre fourni pour effectuer la transformation. Elle est not´ee G et d´epend donc du syst`eme donn´e. Ainsi si

∆G < 0 pour un syst`eme donn´e on parle de r´eaction spontan´ee ou exothermique car il y a un d´egagement d’´energie. A contrario si∆G > 0 pour un syst`eme donn´e, la r´eaction ne pourra ˆetre que forc´ee car l’´etat actuel est favoris´e, la transformation va donc n´ecessiter un apport en ´energie; on parle de r´eaction endothermique. Quand une r´eaction cr´ee des mol´ecules, on parle d’anabolisme; quand il y a d´egradation on parle de catabolisme.

On utilise le nom de r´eaction coupl´ee quand deux r´eactions ont lieu en mˆeme temps, une endothermique et une exothermique; il y a alors un transfert d’´energie. C’est de cette mani`ere que l’on peut dans notre contexte parler d’apport ´energ´etique.

L’ATP est un ribonucl´eotide, id est, une mol´ecule compos´ee d’une base nucl´eique (ad´enine, guanine, cytosine et uracile), d’un ribose et de trois groupements phosphates. Dans le cerveau c’est un transporteur d’´energie libre de son lieu de cr´eation `a son lieu de d´egradation. Des trois liaisons entre les phosphates hydrolysables de l’ATP, seules les deux premi`eres sont riches en ´energie libre. Ces r´eactions sont exothermiques avec_{∆G = −7.3 kcal/mol dans des conditions standards.} L’hydrolyse de l’ATPr´epond `a la r´eaction bilan :

Activit´e neuronale

ATPMg2−+ H2O⇐⇒ ADPMg−+ H2PO−4 + energie.

o`u l’ADP(symbole ADPMg−) est l’ad´enosine diphosphate, soit l’ATPayant perdu un groupement phosphate et Pi(symbole H2PO−4) est un phosphate inorganique.

L’ATPest le plus important transporteur d’´energie dans le cerveau. Il sert de r´egulateur `a plusieurs niveaux, par exemple :

— les mol´ecules d’ATP peuvent ˆetre impliqu´ees dans des r´eactions de phosphorylation. Un groupement phosphate provenant de l’ATP est alors d´eplac´e sur une autre mol´ecule. Certaines enzymes sont actives seulement `a l’´etat phosphoryl´e; c’est-`a-dire lorsqu’elles poss`edent un groupement phosphate en plus. Le groupement phosphate provenant de l’ATP

permet alors d’activer l’enzyme,

— l’ATPpeut intervenir directement sur l’enzyme comme effecteur allost´erique. La mol´ecule d’ATPse lie alors `a l’enzyme sur un site sp´ecifique modifiant l’affinit´e de l’enzyme avec le substrat.

L’ATP dans la cellule reste quasiment constant au cours du temps; il est donc d´egrad´e et synth´etis´e dans les mˆemes proportions. De nombreuses r´eactions produisent ou d´etruisent de l’ATP

dans le cerveau. De plus, l’ad´enylate kinase, une enzyme pr´esente dans le cerveau, r´egule fortement le ratioATP/ADPen catalysant la r´eaction :

2ADPMg− _{⇐⇒ ATPMg}2−+ AMPMg,

o`u l’AMP (symbole AMPMg) est l’ad´enosine monophosphate soit l’ATP ayant perdu deux groupements phosphate. L’ATP repr´esente `a la fois l’´energie dans le cerveau mais ´egalement la monnaie d’´echange des r´eactions successives.

La phosphocr´eatine (PC2−

r ) est pr´esente en concentration plus grande que l’ATPdans les cellules

et agit comme un tampon sur la quantit´e d’ATP selon la r´eaction suivante catalys´ee par la cr´eatine kinase :

PC2−_r + ADPMg−+ H+ _{⇐⇒ ATPMg}2−+ Cr.

Les ´echanges et navette entre cr´eatine et phosphocr´eatine (PC2−

r ) sont controvers´es par de

Chapitre 1 — Cartographie c´er´ebrale

1.2.3

Potentiel d’action et synapses

Nous avons vu que les synapses sont des lieux d’´echanges entre neurones et que les axones permettent aux neurones de communiquer. Comment l’information circule-t-elle ainsi dans le cerveau?

Figure 1.8 – Sch´ema de la polarisation membranaire (source [25] avec droits de reproduction). La disposition des ions induit une diff´erence de potentiel. En vert est indiqu´e un canal `a potassium.

L’activit´e c´er´ebrale se d´efinit par des signaux ´electriques entre neurones. Comme expliqu´e plus haut, le milieu intraneuronal est charg´e en ions potassium (K+_{), phosphate (PO}3−

4 ) et prot´eines

charg´ees n´egativement avec un bilan n´egatif alors que le milieu extra-cellulaire est charg´e en ions sodium (N+

a) et chlore (Cl−) avec un bilan positif. Le milieu c´er´ebral est donc fortement ionis´e

et, au repos, le potentiel des neurones est plus n´egatif `a l’int´erieur qu’`a l’ext´erieur, le potentiel membranaire est alors de_{−70 mV (cf Figure}1.8) [25]. Cette diff´erence de potentiel cr´ee un champ ´electrique dont d´ecoule une force ´electrique.

Les ions peuvent traverser la membrane des cellules grˆace `a des canaux plac´es le long de la membrane. Lors d’une stimulation, les canaux s’ouvrent provoquant des modifications des compositions ioniques intraneuronales et extraneuronales. Le potentiel membranaire augmente et la diff´erence de potentiel diminue. Cette diminution entraine l’augmentation de la perm´eabilit´e de la membrane au sodium. Les ions sodium auront donc tendance `a entrer dans le neurone par les canaux qui leur sont attribu´es. A l’endroit o`u les canaux se sont ouverts, on a une baisse de la polarit´e notable `a l’ext´erieur de la cellule et une augmentation `a l’int´erieur. Si cette d´epolarisation atteint un certain seuil on parle de la premi`ere phase duPotentiel d’Action (PA). Le potentiel membranaire passe alors de_{−70 mV `a +30 mV (cf Figure}1.9a).

Activit´e neuronale

(a) D´epolarisation. _{(b) Hyperpolarisation.}

Figure 1.9 – Sch´emas reli´e au suivi du potentiel d’action (source [25] avec droits de reproduction), (a) Gauche, effet du potentiel d’action sur la membrane, Droite, potentiel membranaire lors de la d´epolarisation, (b) Potentiel membranaire lors de la repolarisation et de l’hyperpolarisation. L’influx se cr´ee localement et la diff´erence de potentiel se propage dans l’axone.

On a ensuite une fermeture des canaux `a sodium et une ouverture des canaux `a potassium qui permettent de faire sortir les cations potassium du neurone et donc de faire baisser le potentiel membranaire de_{+30 mV `a −80 mV, c’est la r´egulation puis l’hyper-r´egulation (cf Figure}1.9b). Ce dernier ´etat, plus n´egatif que le potentiel de repos, est not´e ´etat basal, aucun nouvel influx ne peut alors ˆetre trait´e. On enregistre finalement un retour au potentiel membranaire au repos,_{−70 mV.} Le potentiel d’action dure entre1 et 3 millisecondes [25].

Apr`es ce PA, il reste de fortes variations des taux de sodium et de potassium. En effet on remarque une concentration extracellulaire anormale en potassium et une intracellulaire anormale en sodium. Des pompes N+

a/K+augmentent alors leur activit´e afin de r´eguler ces concentrations.

La concentration en calcium est r´egul´ee de la mˆeme mani`ere grˆace `a des pompes adapt´ees. Tout ´echange par une pompe de deux K+_{pour trois N}+

a n´ecessite la consommation d’unATP[25]. Cette

consommation d’´energie effectue le lien entre l’activit´e c´er´ebrale ´electrique via la transmission du potentiel et l’activit´e m´etabolique via la consommation d’ATP.

(a) Stimulation. (b) Transmission.

Figure 1.10 – Sch´emas de la transmission de la stimulation `a travers la fibre nerveuse (source [25] avec droits de reproduction), (a) Stimulation au bout de l’axone, (b) Transmission de proche en proche. Le message se transmet dans l’axone via une forte modification du potentiel membranaire.