Glaucome, gliose, stress oxydatif et inflammation

6. Glaucome, gliose, stress oxydatif et inflammation

Les CGM peuvent moduler la seconde vague de mort des CGR en protégeant ces derniers de la toxicité due au glutamate et du stress oxydatif ou NO [141]. Cette toxicité conduit à la privation cellulaire de BNDF, et à l’apoptose des CGR (Figure 20).

Figure 20 : Mécanismes conduisant à la mort des cellules ganglionnaires après élévation de

la PIO. BDNF : facteur neurotrophique dérivé du cerveau. NMDA : récepteur ionotrope

N-méthyl-D-aspartate. D’après [138].

Ceci pourrait particulièrement être conduit par le recyclage du glutamate, le relargage d’anti-oxydants comme le glutathion ou la céruloplasmine ferroxidase, ou encore par un mécanisme protecteur de contact contre l’activité NO [115]. Les CGM sont les sources principales d’erythropoïétine de la rétine [120]. L’erythropoïétine vient à la rescousse des CGR après l’hypertonie chronique oculaire [120]. Dans les yeux glaucomateux, les astrocytes et CGM augmentent l’expression d’éphrine B1 tandis que les CGR augmentent l’expression du récepteur à l’éphrine B1 [142]. L’activation de la voie Eph/éphrine pourrait jouer un rôle protecteur en limitant le dommage axonal et ganglionnaire et en limitant également l’invasion de cellules inflammatoires [142].

68 Dans les yeux glaucomateux, les CGM présentent un niveau élevé de glutamine, reflétant la nécessité de détoxifier le niveau élevé de glutamate qui en résulte [143]. Les désordres fonctionnels liés à la consommation de glutamate des CGM pourraient être une des étiologies de la seconde vague de mort des CGR au cours du glaucome, particulièrement chez des patients avec un contrôle satisfaisant de la PIO [106, 141]. Puisque les CGM expriment la protéine GLAST-5 (transporteur glial du glutamate), particulièrement dans les processus impliquant les CGR [144, 145], une diminution de l’expression et de l’activité de la glutamine synthétase (GS) par les CGM entraîne une efficacité moindre du recyclage de glutamate. Ceci exacerbe le dommage excitotoxique neuronal [146, 147]. Il a été montré que les diminutions de la consommation de glutamate et de l’activité de la GS précédaient les altérations fonctionnelles et histologiques induites par l’hypertonie oculaire, ce qui suggère que les altérations du cycle glutamate/glutamine apportées par les CGM contribuent à la mort des CGR au cours du glaucome [148]. La diminution de l’activité de GLAST lors d’un glaucome expérimental coïncide avec l’entrée en hypoxie de cellules de la rétine interne, induisant alors des lésions histologiques [149]. En effet, l’inhibition de l’activité de GLAST provoque l’entrée de glutamate dans les CGR [149]. Les souris knock-out pour GLAST démontrent une dégénérescence spontanée des CGR et du nerf optique sans élévation de la PIO, et une diminution du niveau de glutathion dans les CGM [147]. Le stress oxydatif stimule la présentation antigénique des cellules gliales de la rétine par le biais de l’augmentation des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II). En conséquence, les cellules gliales rétiniennes médient l’activation du système immunitaire qui accompagne la dégénérescence associée au glaucome [150].

Dans les yeux glaucomateux, les CGM sur-expriment un composant du complément (C1q). Cette surexpression a lieu bien avant que les lésions infligées aux CGR ne se propagent, suggérant que certains facteurs du complément exprimés par les CGM jouent un rôle dans la pathogénèse du glaucome [151]. En réponse à l’élévation de la pression hydrostatique, les CGM produisent l’oxyde nitrique (NO) et le facteur de nécrose des tumeurs (TNF-α) qui également contribuent à la mort par apoptose des CGR [152].

La balance homéostatique de la rétine est influencée par des signaux positifs (neuroprotecteurs) ou négatifs (neurotoxiques), par exemple :

69 -des travaux montrent que chez les souris TNF^-/-, la perte neuronale est significativement moins importante [153]. Cependant, il peut y avoir un effet positif de la neurotoxicité du TNF-α puisqu’il peut indirectement promouvoir des voies de survie

cellulaire. En effet, la voie de signalisation TNF-α/ TNFR1 est une voie très complexe. Cette voie implique la surexpression de nombreuses molécules de signalisation et protéines régulatrices. L’équipe de Tezel a présenté un travail réalisé à partir de rétines de donneurs humains (glaucomateux ou sains) sur la régulation négative de TNF-α et de la voie NF-kB par le TNFAIP3 (tumor necrosis factor alpha induced protein 3) qui est aussi appelé « protéine à doigt zinc A20 ». Le rôle de cette protéine régulatrice a été déterminé par une étude bioinformatique et protéomique [154]. TNFAIP3 est soumis à des variations épigénétiques. En effet, la méthylation des cytosines dans la région du promoteur du gène codant TNFAIP3 révèle une très grande variabilité parmi les patients glaucomateux,

-les récepteurs à activité thréonine kinase (Trk) jouent un rôle dans le maintien et la survie des CGR (Figure 18). Leur surexpression n’entraîne pas la mort des CGR puisque l’activation des récepteurs TrkA serait protectrice pour les CGR. En effet, la co-expression de TrkA et p75(NTR) par les CGM augmente la liaison du facteur de croissance NGF (nerve

growth factor) au récepteur TrkA [155], ce qui promeut la survie des CGR. Cependant,

lorsque le rapport TrkA/p75(NTR) est faible, c’est-à-dire lorsqu’il y a une forte activation des récepteurs à p75(NTR), ceci est un signal que la glie perçoit comme négatif [156]. Au cours du glaucome, la surexpression d’α-2 macroglobuline (α-2M) par les cellules gliales positives pour p75(NTR) cause la mort des CGR. Le TNF-α est co-localisé avec α-2M dans les cellules

gliales. En conditions normales, α-2M est un médiateur de mort cellulaire pour les CGR

dépendantes de p75(NTR). Dans l’humeur aqueuse des patients glaucomateux, l’α-2M soluble est retrouvée à des taux plus importants que chez les patients opérés pour une cataracte. L’α -2M pourrait être utilisée comme biomarqueur du glaucome.

Ces travaux mènent à des stratégies pharmacologiques neuroprotectrices pour passer outre la neurotoxicité : trouver des agonistes spécifiques de TrkA qui ne se lient pas à p75(NTR) ou qui ne sont pas neutralisés par l’α-2M [157, 158].

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