Quand les génériques prennent le relai

2.1. Quelques dates clés 2.2. Législation

2.2.1. Médicaments soumis au TFR

2.2.2. Evolution 2019-2020 pour les médicaments non soumis au TFR 3. Assurance Maladie et économie de la santé

3.1. Assurance Maladie et médecins 3.2. Assurance Maladie et pharmaciens 3.3. Qui fixe le prix des médicaments ? 4. Ce qui fait débat

4.1. Représentations négatives des patients sur les médicaments génériques 4.2. Contextes d’utilisation de la mention « non substituable » par les médecins 4.3. Affaires sanitaires autour des génériques

3. Connaissances des médecins généralistes autour des médicaments génériques

3.1. Législation

3.2. La fabrication des médicaments génériques

3.3. La délivrance des médicaments génériques

3.4. La question de la formation

4. Comportement des médecins généralistes face à une demande de « non

5.3. La vérification de la qualité des médicaments génériques DISCUSSION

1. Sur la méthode 1.1. Les biais

2. Sur les résultats

2.1. Comparaison entre princeps et génériques dans la littérature 2.1.1. Tolérance et effets indésirables

2.1.2. Effets sur l’observance

2.2. Que penser des difficultés à argumenter des médecins ?

2.2.1. Représentations des médecins généralistes sur les médicaments génériques 2.2.2. Relations avec le patient et capacité à lui dire non

2.3. Relations médecins-pharmaciens

2.3.1. Nouvelles modalités de substitution depuis le 1/01/2020 2.3.2. Frontières entre les professions de médecin et de pharmacien 2.3.3. Perception des pharmaciens par les médecins généralistes 2.3.4. Coopération médecins-pharmaciens

2.4. Stratégie de promotion des médicaments génériques dans d’autres pays BIBLIOGRAPHIE

LISTE DES FIGURES

LISTE DES TABLEAUX

TABLE DES MATIERES

ANNEXES

RESUME

Introduction : Suite à l’introduction en France des médicaments génériques depuis maintenant une vingtaine d’années, leur intérêt apparaît comme majeur en terme d’économie sur le coût de la santé. Néanmoins, notre pays semble toujours en retard par rapport à ses voisins européens. L’objectif de cette étude était donc de s’intéresser aux pratiques actuelles des médecins généralistes face aux médicaments génériques.

Méthodes : Etude qualitative réalisée par le biais de onze entretiens individuels semi-dirigés, auprès de médecins généralistes mayennais en cours d’exercice.

Résultats : A travers l’échantillon étudié, la plupart des médecins souligne que le sujet des médicaments génériques reste un sujet pouvant les mettre en difficulté, notamment face à des patients avec des représentations défensives très fortes, où toute argumentation apparaît difficile. Ce point est aussi accentué par des connaissances variables parmi les praticiens, concernant notamment les modes de fabrication et de délivrance des traitements. La totalité des médecins prescrit des médicaments génériques, avec cependant des nuances à apporter en fonction bien sûr de la tolérance, mais surtout de l’adaptation face à un patient donné. Ce travail de négociation apparaît également comme le reflet de la relation entre le médecin et son patient.

Conclusion : Une place toute particulière concerne l’éducation du patient, que ce soit par le médecin, mais également en coopération avec d’autres professionnels de santé, et notamment le pharmacien, expert dans le domaine médicamenteux. Associé aux récentes évolutions législatives très attendues par le corps médical, le but in fine reste de trouver un juste équilibre entre propriétés pharmacologiques du traitement et coût de santé publique.

INTRODUCTION

« Docteur, pouvez-vous ajouter « non substituable » à côté du Coaprovel® ? Je préfère ne pas prendre le médicament générique ». Cette phrase, entendue à plusieurs reprises en cabinet libéral, paraissait intéressante pour se demander où en étaient les médecins généralistes dans leurs pratiques par rapport aux médicaments génériques, vingt-trois ans après l’introduction de ces derniers en France (1).

Le bénéfice de l’utilisation des médicaments génériques apparaît comme concret en matière d’économie.

En 2016, 1.2 milliard d’euros ont par exemple été économisés (2). Malgré différentes mesures mises en place par l’Assurance Maladie, la France apparaît toujours en retard dans la prescription de médicaments génériques par rapport à ses voisins européens. En effet, en 2018, 36% des médicaments remboursés par la CPAM sont des médicaments génériques. A noter que ce pourcentage est de 80% en Allemagne et 83% au Royaume Uni (3). La mention « non substituable » était quant à elle retrouvée sur 8.6% des ordonnances en France en 2016 (4).

Les années 2019 et 2020 apparaissent comme charnières dans l’évolution de la politique de santé. En effet, un grand nombre de brevets pharmaceutiques tombent actuellement dans le domaine public. Parallèlement, l’Assurance Maladie vient d’acter le fait de moins bien rembourser les patients qui refuseront les médicaments génériques (5).

Dans ce contexte, l’objectif principal de cette thèse est de dégager les processus décisionnels des médecins généralistes prescripteurs les plus courants actuellement. Ce travail peut s’articuler autour de plusieurs questions : quels sont les principaux comportements des médecins généralistes concernant les médicaments génériques ? L’opinion des médecins généralistes concernant les médicaments génériques a-t-elle évolué au fil des ans ? Comment leurs pratiques s’en sont-elles ressenties ?

GENERALITES

1. Définition

Un médicament générique est conçu à partir de la molécule active d’un médicament déjà autorisé (princeps), dont le brevet est désormais tombé dans le domaine public (6).

1.1. Définition pharmacologique

Un médicament est composé de deux grandes parties : le principe (ou substance) actif et les excipients.

Le principe actif est le composant responsable de l’effet thérapeutique souhaité. Le médicament générique doit avoir la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même voie d’absorption que le princeps et démontrer qu’il a la même efficacité thérapeutique (même biodisponibilité). Les excipients sont toutes les substances présentes dans un médicament, autres que le principe actif. Par opposition, ils n’ont aucun effet pharmacologique recherché. Le rôle des excipients est de faire parvenir le principe actif dans l’organisme à l’endroit où il doit agir. Ils ont un rôle dans l’absorption et la stabilité du médicament, ainsi que dans sa mise en forme. Les excipients sont donc présents dans tous les médicaments, qu’il s’agisse des médicaments princeps ou génériques.

Certains excipients sont dits "à effets notoires" car ils présentent un risque accru de mauvaise tolérance chez des patients sensibles. L’aspartam, par exemple, est une source de phénylalanine ; il est donc contre-indiqué chez les personnes souffrant de phénylcétonurie. La présence des excipients à effets notoires est indiquée dans la notice et sur la boîte du médicament (princeps et générique). Les informations sur les excipients de tous les médicaments commercialisés en France sont consultables sur la base de données publiques des médicaments, accessible aux professionnels de santé comme aux particuliers.

Tableau I : extrait de la base de données publiques des spécialités pharmaceutiques et des excipients à effets notoires

1.2. Définition administrative

Un médicament princeps est développé et expérimenté sur une période de dix ans. Cette période est ensuite clôturée par l’obtention d’une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), décidée par une autorité compétente, européenne (Commission Européenne, après avis de l’Agence Européenne du Médicament) ou nationale (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé).

Une fois l’AMM validée, cette dernière permet l’utilisation du médicament, ainsi que la protection des études ayant servi au développement du médicament. La durée de protection administrative dépend de la date de dépôt du dossier princeps : dix ans en France pour les dossiers déposés avant le 30/10/2005, huit ans pour les dossiers déposés après cette date en France ou dans les autres pays membres de l’UE, voire parfois jusqu’à quinze ans dans les cas de Certificat Complémentaire de Protection (CCP) à partir de la première AMM délivrée dans l’Union Européenne.

A la fin de cette période, le laboratoire peut déposer auprès de l’ANSM une demande d’AMM pour un médicament générique. L’ANSM évalue le dossier de demande et autorise la mise sur le marché. Le laboratoire détenteur de l’autorisation ne pourra le commercialiser qu’à la date de fin du brevet. A la date d’échéance du brevet, et donc à la date de retombée du brevet dans le domaine public, le médicament générique autorisé par l’ANSM peut alors être commercialisé par le laboratoire.

Figure 1 : cycle de vie administratif du médicament princeps et du médicament générique

1.3. Fabrication des médicaments génériques et modalités de contrôle

1.3.1. Rappel sur les étapes de développement d’un médicament

Il y a tout d’abord une partie préclinique, consistant en l’étude des effets du médicament sur des cellules en culture (in vitro) et sur des animaux (in vivo). Cette étape permet aussi d’estimer la dose à administrer à l’homme, à partir de la dose sans effet toxique chez l’animal, convertie en équivalent-homme. Il s’agit des données pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques du produit.

La deuxième partie ou phase clinique permet, elle, d’étudier le médicament chez l’homme. On y évalue sa cinétique dans le corps, sa toxicité, la dose minimale efficace avec peu ou pas d’effets indésirables. On évalue ensuite l’efficacité du traitement sur des cohortes de patients plus larges, avec des comparaisons par rapport à un traitement de référence ou à un placebo. Le médicament est alors mis sur le marché, avec fixation de son prix et du taux de remboursement en fonction du service médical rendu. La dernière étape permet de suivre l’utilisation du médicament en conditions de vie réelles, afin de détecter les effets indésirables rares ou les complications tardives ; il s’agit de la pharmacovigilance, qui dure pendant toute la durée de commercialisation du médicament (7).

1.3.2. Quand les génériques prennent le relai

Comme vu précédemment, un laboratoire peut donc faire une demande d’AMM pour un médicament générique, une fois la période de protection administrative terminée. Il existe plusieurs modalités de contrôle à partir de cette étape (8).

• Evaluation :

Le laboratoire demandeur doit alors fournir un dossier pharmaceutique comprenant divers éléments, concernant la qualité du médicament (origine des matières premières des excipients, méthodes de fabrication, contrôle du produit fini), la reproductibilité de cette qualité d’un lot à l’autre (validation des méthodes de fabrication et de contrôle), le maintien de cette qualité (études de stabilité), ainsi que la similarité du médicament générique au médicament d’origine. Les études précliniques et cliniques ne sont pas exigées car le principe actif a déjà fait l’objet de ces études lors de la demande d’AMM du médicament d’origine. L'absence d'étude doit toujours être justifiée dans le dossier de demande d'AMM générique. Les preuves de l’efficacité et de la sécurité du médicament générique sont apportées dans le dossier biopharmaceutique par les données de biodisponibilité.

La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible dans l’organisme pour produire son action thérapeutique. Elle est caractérisée par des données de pharmacocinétique, à savoir la quantité de principe actif disponible (qui atteint le sang) et la vitesse de ce processus. Ainsi, pour les médicaments génériques, il faut démontrer que la biodisponibilité du médicament générique est équivalente à celle du médicament de référence.

On parle alors de bioéquivalence. Deux paramètres sont alors pris en compte :

- L’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps, qui permet d’estimer l’étendue de l’absorption ;

- La concentration maximale (Cmax), mesurée en temps (Tmax), qui permet d’évaluer la vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme.

Pour conclure à la bioéquivalence entre les deux médicaments, l’intervalle de confiance du ratio médicament Générique / Princeps doit être entièrement compris dans l’intervalle [80 % ; 125 %]. Cet intervalle de [80 % ; 125 %] a été défini au niveau international, en considérant qu’une variation du ratio des moyennes jusqu’à 20 % n’a que peu de conséquences cliniques (efficacité/sécurité). Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (concentrations toxiques proches des concentrations efficaces), de faibles variations de dose ou de concentration peuvent être à l’origine d’importantes différences d’efficacité ou de tolérance. C’est pourquoi, pour ces médicaments, l’intervalle d’acceptabilité de la bioéquivalence est resserré à [90 % ; 111 %].

• Inspection

Cette évaluation peut être complétée par une inspection, notamment en cas de doute sur l’exactitude des données. Il existe différents niveaux d’inspection pour les médicaments, dont les médicaments génériques, tous basés sur la législation européenne du médicament : inspection de fabrication (inspection des fabricants, inspection des importateurs de substances actives et d’excipients, concernant les matières premières puis le médicament fini), inspection des essais cliniques (inspection des essais de bioéquivalence) et inspection des activités de pharmacovigilance.

Si le résultat de l’inspection n’est pas satisfaisant, l’ANSM peut utiliser des injonctions afin de procéder à une régularisation de situation dans un délai donné, décider de suspendre une activité ou un produit, ou appliquer des sanctions financières.

Figure 2 : une chaîne d’inspection internationale pour s’assurer de la qualité des médicaments

• Contrôle :

Les médicaments génériques sont aussi soumis à des contrôles, réalisés par les laboratoires de l’ANSM, permettant d’apporter une expertise technique et scientifique indépendante sur la qualité et la sécurité d’emploi des produits de santé. Ces contrôles comparent le médicament générique avec le médicament de référence (princeps) et un même groupe générique. Il existe un programme de contrôle annuel mis en place en France depuis 1999.