Gènes de susceptibilité

Depuis plus de 70 ans, il est connu que l'arthrose présente une forte composante génétique (25). Cette influence génétique pourrait contribuer jusqu'à 65% des cas de certaines formes d'OA. Une approche thérapeutique ne pourrait être envisagée sans l'identification de gènes impliqués dans l'OA. Une liste élaborée mais non exhaustive des gènes de susceptibilité à l'arthrose est présentée dans le tableau III. Il est à noter que la plupart des études d'expression génique ont été réalisées à l'aide de tissus cartilagineux.

L'utilisation de modèles animaux permet de mieux comprendre le rôle biologique de chacun des gènes appartenant à cette liste. Chez un animal avec un seul gène inactivé, un phénotype normal peut être expliqué par une fonction redondante entre les différents membres d'une même famille. Cependant, une protéine mutée (ex. COMP et MATN3) peut résulter en un phénotype plus sévère que son inactivation complète, par exemple en séquestrant d'autres protéines aux fonctions biologiques plus importantes.

La plupart des gènes énumérés dans le tableau III jouent un rôle dans le développement musculosquelettique normal. Certains gènes (codant pour des facteurs de croissance et récepteurs) sont associés à la croissance alors que d'autres (codant pour des hormones, récepteurs et facteurs de transcription) sont plutôt reliés à la densité osseuse. De nombreux gènes (codant pour des composants de la matrice extracellulaire et facteurs reliés) sont impliqués dans le développement des membres et des structures craniofaciales.

En plus de participer à la pathogenèse de l'arthrose, quelques gènes mutés ont également été associés à d'autres pathologies telle que la dysplasie spondylo-épiphysaire (SED), la chondrodysplasie et le syndrome de Stickler (maladie du tissu conjonctif). Dans les cas d'arthrose primaire, le phénotype est souvent associé à un polymorphisme génétique (variations de la séquence nucléotidique dans une population) ou à un changement au niveau de l'expression d'un gène plutôt qu'à une mutation dans ce dernier.

Tableau III. Liste de gènes associés à la susceptibilité à l'arthrose.

Gène État* Phénotype humain Modèle animal Réf.

ACAN (AGC1)

Muté SED, petite stature, OA précoce

Souris cmd : fente palatine, membres, queue et museau courts

(26, 27)

ADAMTS5 ↑ OA du genou Souris -/- : protégées contre l'OA (28, 29)

ANKH Muté Chondrocalcinose, OA Souris -/- : OA, dégradation du cartilage, ostéophytes, cristaux

(30, 31)

AR Pol. OA du genou Souris -/- mâles : féminisation, retard de croissance, obésité

(32, 33)

ASPN Pol. OA du genou et de la hanche Non investigué (34)

BMP2 Pol. ↑ OA du genou Bmp2 +/- Bmp6 -/- : ostéogenèse

réduite, retard de croissance

(35, 36) (37)

BMPR1A Muté Polypose juvénile Non associé à l'OA

Souris -/- conditionnelles : fente palatine, dégradation du cartilage

(38, 39) (40, 41)

CALM1 Pol. OA de la hanche ↑ chez pinsons à becs longs (42, 43)

CILP Pol. OA du genou Cilp1 ↑ et Cilp2 ↓ chez souris

avec OA induite

(35, 44)

COL2A1 Muté SED, syndrome de Stickler, chondrodysplasie, OA

Souris +/- : fente palatine, membres et museau courts

(45, 46) (47)

COL9A1 Pol. Non associé à l'OA de la hanche

Souris +/- : OA du genou Souris -/- : chondrodysplasie

(48, 49)

COL10A1 ↑ OA du genou et de la hanche Souris mutantes : MCDS,

membres courts disproportionnés

(50, 51)

COL11A1 Muté Syndrome de Stickler, OA Souris cho : fente palatine, OA, membres et museau courts

(52, 53)

COMP Muté Ostéochondrodysplasie, membres courts, OA

Souris -/- : phénotype normal (54, 55)

CTNNB1 (_β-cat)

↑ OA du genou Souris Col2a1-_β-cat : OA, clones,

cartilage fissuré, ostéophytes

(56)

Tableau III. (suite)

Gène État* Phénotype humain Modèle animal Réf.

DKK1/2 ↑ OA du genou (↑ dans l'os) Souris Dkk1 -/- : malformations sévères de la tête et des membres

(58, 59) (60) EGR1 ↓ OA du genou et de la hanche Souris -/- femelles : infertilité due à

une déficience en LHβ

(61, 62)

ESR1/2 Pol. OA du genou Esr1 -/- femelles : ostéoporose (32, 63) FGF2/23 ↑ OA du genou Souris Fgf2 -/- : réduction de

l'ossification

(64, 65)

FGFR1 ↑ OA du genou Souris mutantes : activation de RUNX2 et de l'ossification

(66, 67)

FRZB Pol. OA de la hanche Souris -/- : susceptibilité à l'OA (68, 69) GDF5 Pol. ↓ OA de la hanche (↓ plus sévère

dans l'arthrite rhumatoïde)

Souris -/- : membres courts et déformés

(70, 71) (72) HIF1A ↑ OA du genou Ostéoblastes -/- : os longs plus

minces et moins vascularisés

(73, 74)

HIF2A Pol. ↑ OA du genou (↑ durant stade initial et ↓ au stade final)

Souris +/- : protégées contre l'OA, membres courts

(75)

HSPG2 ↑ OA du genou Souris -/- : SJS, chondrodysplasie membres courts et déformés

(76, 77)

IGF1 Pol. OA de genou, de la hanche, de la main et de la colonne

Souris -/- : retard de croissance et d'ossification, myopathie

(78, 79)

IHH ↑ OA du genou (exprimé près des lésions cartilagineuses)

Souris Ptch1 +/- avec voie HH activée : prédisposition à l'OA

(80, 81)

IL1B Pol. OA de la hanche ↑ chez souris avec arthrite induite (82, 83) LEP ↑ OA du genou (↑ dans l'os) Souris -/- : BMD élevée et obésité (84, 85) LRP5 Pol. ↑ OA du genou Souris -/- : ostéoporose due à ↑ de

sérotonine

(86, 87) (88) MATN3 Muté OA de la main Souris -/- : phénotype normal (89, 90) MMP13 ↑ OA du genou et de la hanche Souris -/- : chondrodysplasie (91, 92) NFATC2 ↓ OA du genou (Figure 2,

Annexe I)

Souris -/- : OA, dégradation du cartilage, clones, ostéophytes

Tableau III. (suite)

Gène État* Phénotype humain Modèle animal Réf.

NR3C1 (GR)

↓ OA du genou Souris mutantes : dérépression de l'axe HPA

(94, 95)

OPG Pol. OA du genou Souris -/- : ostéoporose (35, 96) PITX1 ↓ OA du genou Souris +/- : OA, calcification du

cartilage, sclérose osseuse Souris -/- : fente palatine, mandibule courte, membres inférieurs courts et inégaux

(97, 98)

PTGS2 (COX2)

Pol. OA du genou Souris -/- : guérison des fractures retardée

(99, 100)

PTHrP ↑ OA de la hanche (↑ OA modérée et ↓ OA sévère)

↑ chez cobayes de Hartley (modèle d'OA spontanée)

(101, 102)

RUNX2 ↑ OA du genou Souris -/- : absence d'ossification (64, 103) SDC4 ↑ OA du genou ↑ chez rats avec OA induite (28) SMAD3 Muté OA du genou Souris -/- : OA, dégradation du

cartilage, clones, ostéophytes

(104, 105)

SOX9 ↓ OA du genou Souris -/- conditionnelles : absence d'os et de cartilage

(64, 106)

TGFB1 Pol. Ostéophytose vertébrale Souris -/- : squelette normal ↑ dans les ostéophytes murins

(107, 108) (109) TGFBR2 ↑ OA du genou (↑ dans les

cellules souches mésenchymateuses)

Souris -/- conditionnelle : fente palatine, syndrome de DiGeorge Dominant négatif : OA, scoliose

(110, 111) (112)

TNF Pol. Arthrite rhumatoïde Souris transgéniques TNF : perte de volume osseux

(113, 114)

TRAPPC2 Muté SED, OA précoce Non investigué (115) VDR Pol. OA du genou Souris -/- : retard de croissance,

rachitisme, infertilité

(116) (117)

VEGF ↑ OA du genou (stade avancé) Inactivation chez la souris : retard de la croissance osseuse

(118, 119)