1.4 Principaux aspects de la recherche sur l'arthrose
1.4.6 Facteurs de transcription
Toutes les voies de signalisation présentées à la figure 4 sont médiées par des facteurs de transcription dont les rôles sont plus ou moins bien définis dans l'arthrose. Les
membres de la famille NF-κB participent non seulement au processus d'inflammation et de dégradation du cartilage mais ils contribuent également à la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et la formation de pannus (126). Par conséquent, plusieurs études pharmacologiques se sont concentrées sur la modulation de cette voie, qui est naturellement bloquée par les protéines inhibitrices IκB. Ces études ont démontré que les glucocorticoïdes et certains AINS pouvaient activer IκB, prévenant ainsi la réponse inflammatoire.
Dans un contexte où NF-κB est activé, celui-ci peut à son tour influencer la régulation d'autres facteurs de transcription comme EGR1 (127), SOX9 (128) ou HIF2α (129). Bien que NF-κB puisse lier le promoteur de EGR1 et activer celui-ci (127), des études ont démontré une baisse générale des niveaux d'ARNm de EGR1 dans les chondrocytes OA (61). Par contre, la présence de la protéine EGR1 a été détectée dans les régions comprenant des clones cellulaires. Il est intéressant de noter que EGR1 contribue à diminuer l'expression de COL2A1 (collagène de type II) et de ACAN (AGC1 ou aggrécane), ces derniers étant normalement exprimés lors de la chondrogenèse et réprimés lors de l'hypertrophie cellulaire (130). Le facteur de transcription NF-κB pourrait donc participer indirectement à l'hypertrophie des chondrocytes non seulement en augmentant l'expression de EGR1 mais également en inhibant celle de SOX9 (131).
SOX9, contrairement à EGR1, est connu pour augmenter l'expression de COL2A1 ainsi que celle de ACAN (132). Il pourrait ainsi prévenir l'hypertrophie des chondrocytes lors de la phase de prolifération (106). Il a aussi été suggéré que SOX9 puisse empêcher l'apoptose des chondrocytes. D'autres études ont démontré que SOX9 était activé via SMAD3 et la voie de signalisation empruntée par TGFβ (133). De façon intéressante, l'injection de papaïne, une enzyme protéolytique présente dans la papaye, a pour effet d'augmenter l'expression de TGF-β1 et d'induire la formation d'ostéophytes (109). L'inhibition de cette voie, par l'utilisation d'une forme soluble du récepteur TGF-β-RII, prévient la formation d'ostéophytes mais réduit également la quantité de protéoglycanes et l'épaisseur du cartilage. L'effet sur SOX9 n'a pas été examiné dans cette étude mais il serait
logique de penser qu'il soit impliqué, vu son rôle de chondroprotecteur. De plus, l'inactivation de RUNX2 et de la β-caténine par SOX9 contribue à empêcher la dégradation du cartilage (134, 135).
Le facteur de transcription RUNX2 joue un rôle crucial dans l'hypertrophie des chondrocytes et son expression, qui précède celle de COL10A1 et de MMP13, est augmentée dans le cartilage OA (136). Tout comme la β-caténine (voie canonique des WNT), RUNX2 est un facteur essentiel pour la différenciation des ostéoblastes (137). Durant le processus d'ossification endochondrale, ces facteurs contribuent à la dégradation de la matrice cartilagineuse et à l'invasion des vaisseaux sanguins en augmentant l'expression de gènes tels que ADAMTS5 (138) et VEGF (139). L'administration de la protéine recombinante PTH (hormone parathyroïdienne) résulte en une baisse de RUNX2 et a été proposée comme traitement pour réduire la dégradation du cartilage chez les patients OA (140).
Une autre voie de signalisation est connue, cette fois-ci, pour stimuler l'expression de RUNX2. La voie hedgehog, par l'entremise du facteur de transcription GLI, promouvoit la différentiation des ostéoblastes en régulant directement RUNX2 (141). Chez la souris, le blocage pharmacologique de la voie hedgehog réduit la sévérité des symptômes arthrosiques. Les fonctions transcriptionnelles attribuées à RUNX2 pourraient aussi être augmentées par l'induction de la voie des WNT, indépendamment de la β-caténine (142). La voie non canonique des WNT pourrait aussi être impliquée dans la pathogenèse de l'arthrose en passant par le facteur de transcription NFAT1 (encodé par le gène NFATC2) (143). En effet, les souris Nfat1 -/- démontrent une dégradation du cartilage accompagnée par la présence de clones et d'ostéophytes (93). Nos travaux, supportant ces résultats, ont démontré qu'il y avait une perte d'expression de NFATC2 dans les chondrocytes OA (Figure 2, Annexe I). Il est a noter que la calcineurine, une phosphatase régulée par le calcium et pouvant activer NFAT1 (144), a été proposée comme cible pouvant aider au traitement de l'arthrose (145).
Un autre facteur de transcription mis en valeur dans les recherches sur l'arthrose est HIF2α (hypoxia inducible factor 2α). Une étude laborieuse concernant HIF2α a démontré que son expression atteignait un maximum lors de la phase initiale de l'OA pour ensuite diminuer durant le stade final (75). De plus, la surexpression de HIF2α entraîne une augmentation de l'activité des promoteurs de COL10A1, MMP13 et VEGF. Les facteurs HIF sont reconnus pour être stabilisés en conditions hypoxiques. L'hypoxie peut également entraîner la perte de facteurs de transcription jouant un rôle clé dans l'homéostasie du cartilage, comme celle de PITX1 (146). Selon la base de donnée TRANSFAC (147), le site consensus ACGTGC, reconnu par les facteurs HIF, est retrouvé à la position -1125/-1120 du gène PITX1. Si PITX1 était régulé directement par HIF2α, il serait logique de croire que son expression puisse d'abord être diminuée puis augmentée durant le stade final de l'OA (tel qu'observé à la figure 3A, Annexe I).
En plus de son inhibition en condition hypoxique, PITX1 est aussi inhibé par BMP4 (148), pouvant résulter en une augmentation de COL10A1 et de MMP13 (voir Article #2). À l'opposé, l'expression de PITX1 est directement augmentée par les œstrogènes (149) et indirectement par les androgènes via FGF8 (150). Lors de la ménopause et de l'andropause, il ne serait donc pas surprenant qu'une baisse des niveaux de PITX1 puisse favoriser l'initiation de l'arthrose.
Les facteurs de transcription occupent une place centrale dans la pathologie de l'OA et PITX1 n'échappe pas à cette règle. Sa capacité de liaison avec EGR1 (151) et SMAD3 (152) lui ouvre d'autres possibilités toutes aussi intéressantes. Une revue de littérature extensive concernant PITX1 sera présentée au chapitre 2. Les prochaines sections traiteront de quelques concepts permettant de mieux saisir le rôle de PITX1 dans le cartilage.