FT et athérosclérose

2.1. Rappel sur l’athérosclérose.

La plaque d’athérosclérose est constituée d’un noyau lipidique (appelé également core lipidique ou encore athérome) recouvert d’une armature fibreuse sclérosée appelée tissu fibreux (ou chape fibreuse). Composé de CMLs, de collagène, d’élastine, de fibrine et de mucopolysaccharides, ce tissu fibreux délimite la plaque athéroscléreuse de la média saine et de l’endothélium. Le noyau lipidique est, quant à lui, composé d’un tissu mou contenant des cellules spumeuses issues de macrophages ayant phagocyté des LDLs et des lipides extracellulaires (Figure 25) (Rekhter and Gordon 1995).

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Figure 25 : Représentation schématique de la plaque d’athérosclérose et de ses constituants.

D’après le dessin présenté par l’Université Numérique Francophone des Sciences de la Santé et du Sport [en ligne].

http://campus.cerimes.fr/anatomie-pathologique/enseignement/anapath_4/site/html/4.html

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique (Ross 1999; Hansson 2005). En effet, l’intrusion de LDLs au sein de la média des artères de moyen et gros calibre induit la transmigration de monocytes qui initie une réaction inflammatoire locale afin de protéger l’intégrité du tissu vasculaire. Dans ce but, les monocytes se différencient en macrophages capable de phagocyter ces LDLs qui, progressivement, deviennent des cellules spumeuses suite au stockage interne massif de lipides. Ces cellules convertissent les LDLs en LDLs oxydées et secrètent de nombreux éléments mitogéniques et chimioattractants tels que l’IL1β et des cristaux de cholestérol qui renforcent la réaction inflammatoire mais, également, la migration de CMLs présentes au sein de la média et la formation du tissu fibreux (Libby 2002; Tedgui and Mallat 2006; Moore and Tabas 2011). Le noyau lipidique est formé par l’apoptose des cellules spumeuses qui libèrent les lipides caractéristiques de ce noyau mais également les cristaux de cholestérol capables d’évoluer en calcifications. Le tissu fibreux est synthétisé par les CMLs recrutées au site de lésion afin d’isoler le noyau lipidique du tissu sain. L’épaississement de la paroi vasculaire ne permettant plus l’approvisionnement passif des cellules en nutriments et oxygène, les cellules en souffrance sécrètent du VEGF et diverses MMPs afin d’initier l’angiogenèse (Hansson 2005; Borensztajn, Peppelenbosch et al. 2008). Inflammation, fibrose, angiogenèse et calcification caractérisent ainsi l’athérosclérose.

2.2. Implication du FT dans la pathologie athéroscléreuse.

La présence du FT au sein de lésions athéroscléreuses a été mise en évidence pour la première fois en 1989 par Wilcox et al. (Wilcox, Smith et al. 1989). L’ARNm et la protéine du FT sont colocalisés avec les macrophages et les cellules spumeuses, adjacentes aux zones riches en cholestérol et à l’intérieur de noyaux nécrotiques contenus dans la lésion

INTRODUCTION GENERALE 68 athéroscléreuse. Par la suite, il a été montré que le FVII est colocalisé avec le FT au niveau des macrophages et des CMLs alors que le FX est associé aux zones riches en cholestérol et dans l’ECM de la lésion (Wilcox, Noguchi et al. 2003). Les protéines de la coagulation ont ensuite été mises en évidence au sein de la plaque d’athérosclérose en colocalisation avec le FT, le FVII et le FX et à proximité des macrophages et des CMLs. Enfin, la mise en évidence de la présence de fibrine induite par la cascade de coagulation et de ses produits de dégradation (D-dimères) produits par la plasmine au sein de ces plaques a permis de suggérer que le FT et la coagulation étaient impliqués dans le développement de l’athérosclérose (Bini, Fenoglio et al. 1989; Smith, Keen et al. 1990).

L’implication du FT dans le développement de l’athérosclérose est précoce puisque la présence de fibrinogène a été mise en évidence au sein de stries lipidiques, phase précoce de l’athérosclérose initiée dès l’enfance, présentes au niveau de l’intima artériel (Khrenov, Ananyeva et al. 2002). Le FT est impliqué directement ou indirectement dans différents processus impliqués dans le développement de l’athérosclérose tels que la perturbation de la barrière endothéliale, l’initiation du stress oxydant, le recrutement de leucocytes, l’initiation de l’inflammation, la migration et la prolifération de CMLs, l’apoptose cellulaire et l’angiogenèse. Cette implication est induite via la cascade de coagulation et via la signalisation induite soit par le complexe FT/FVIIa, soit par l’activation des récepteurs PARs induite par ce complexe (Ossovskaya and Bunnett 2004; Borissoff, Heeneman et al. 2010). Le complexe FT/FVIIa est capable d’induire de nombreuses voies de signalisation cellulaire, induite directement ou via PAR2, impliquées, dans le cadre de l’athérosclérose, dans le chimiotactisme des monocytes et des fibroblastes (chemokine ligand 2 (CCL2), dans l’inflammation (IL6 et IL8), la migration et la prolifération des CMLs (PDGF et TGFβ), l’angiogenèse (VEGF), l’induction du stress oxydant et l’apoptose cellulaire (Sorensen, Rao et al. 2003; Zhang, Ding et al. 2005; Monroe and Key 2007; Borensztajn, Peppelenbosch et al. 2008; Borissoff, Spronk et al. 2011).

Au sein de notre équipe, il a été montré qu’un régime faible en lipides permettait, dans un modèle expérimental d’athérosclérose chez le lapin, de réduire le potentiel athérothrombotique des plaques par une expression du FT diminuée. De plus, la présence du FT était positivement associée avec l’angiogenèse présente dans ces plaques (Jeanpierre, Le Tourneau et al. 2003). De plus, dans ce même modèle, l’administration de fibrates, médicament capable de moduler le métabolisme des lipides et l’inflammation réduit

INTRODUCTION GENERALE 69 significativement l’expression du FT au sein de la plaque et sa réendothélialisation (Jeanpierre, Le Tourneau et al. 2009). Enfin, notre laboratoire montré à partir de plaques carotidienne humaine que la dyslipidémie, définie comme l’élévation du ratio apolipoprotéine B sur apolipoprotéine A1, était associée à un déséquilibre de la balance FT/TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) en faveur du FT augmentant ainsi le potentiel thrombotique de la plaque (Zawadzki, Susen et al. 2007). Notre équipe a également montré que le TFPI2, autre inhibiteur du FT, était également diminué au sein de plaques carotidiennes humaines par méthylation de son gène (Zawadzki, Chatelain et al. 2009).